多黏菌素B治療耐碳青霉烯革蘭陰性菌膿毒癥的療效和腎毒性

劉昌偉 胡立芬 汪燕燕 許杜娟 夏泉

（1. 安徽醫科大學第一附屬醫院藥劑科/國家中醫藥管理局中藥化學三級實驗室 合肥 230022；2. 安徽醫科大學第一附屬醫院感染病科 合肥 230022）

膿毒癥是一種因機體感染所引發的全身性炎癥反應，若膿毒癥經充分容量復蘇后仍存在低血壓即為感染性休克。細菌感染是導致該疾病的常見原因，且住院患者的病死率可達30%～60%，成為威脅人們生命安全的嚴重疾病之一[1]。近年來臨床上日益增多的多重耐藥性革蘭陰性菌，尤其是對碳青霉烯類耐藥（carbapenem resistance，CR）的肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）及鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，AB）流行，給膿毒癥及感染性休克的治療帶來巨大的挑戰。

多黏菌素早期由于腎毒性和神經毒性被其他抗菌藥物取代，面對新型抗菌藥物研究開發進展緩慢的困境，多黏菌素作為治療革蘭陰性菌感染的最后一道防線被再次重視。目前臨床使用的多黏菌素有多黏菌素B 和多黏菌素E。其中多黏菌素B 具有優異的藥代動力學效應[2]，但在國內上市較晚，相關臨床資料以及治療經驗相對缺乏。我們回顧研究了2018 年2 月至2020 年12 月我院使用多黏菌素B 治療耐碳青霉烯革蘭陰性菌（CR-GNB）引起的膿毒癥的病例，以便評估多黏菌素B 在CR-GNB所致膿毒癥治療中的療效和腎毒性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

統計2018 年2 月至2020 年12 月期間，經病原學檢查證實為CR-GNB 膿毒癥，且選擇以多黏菌素B 為基礎抗感染治療方案的患者為研究對象。納入標準：①年齡≥14 周歲。②膿毒癥的診斷標準參照2016 年《第三版膿毒癥與感染性休克定義國際共識》。CR-GNB 膿毒癥的診斷：符合上述膿毒癥診斷標準，且微生物培養為CR-GNB。③接受多黏菌素B 抗感染治療方案≥3 d。排除標準：①年齡＜14 周歲；②孕婦；③接受多黏菌素B抗感染治療方案＜3 d。

1.2 統計結果

了解人口統計學信息，基礎疾病，細菌來源及種類；多黏菌素B 的劑量、療程、合并用藥及血肌酐水平。主要統計結果包括：①使用多黏菌素B 治療前后C-反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）的變化。②使用多黏菌素B 治療前血肌酐基礎值及治療后血肌酐值。以血肌酐值較基礎值升高1.5 倍為急性腎損傷（AKⅠ）[3]。③多黏菌素B 的細菌清除率。連續兩次培養目標細菌轉陰判定為微生物清除。④臨床結局。多黏菌素B 治療結束時癥狀或體征完全或部分恢復為有效，治療期間癥狀和體征持續存在或惡化為無效[4]。

1.3 檢驗方法

應用SPSS 24.0 對所有數據進行統計處理，正態分布計量資料以±s表示，采用t檢驗；列聯表計數資料采用卡方檢驗。P＜0.05 提示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

統計患者共60 例，其中男性44 例（73.3%），女性16 例（26.7%），平均年齡為（53.5±19.3）歲。心血管疾病、糖尿病及惡性腫瘤是主要合并基礎疾病；肺部及血液是最常見的細菌分布部位；分離出的菌株為AB、KP、PA 和大腸埃希菌（Escherichia coli，E.coli）（表1）。它們均對碳青霉烯類抗菌藥耐藥，但對多黏菌素B 敏感。

表1 患者的臨床和微生物感染特征（n=60）

多黏菌素B 治療平均日劑量為（162.50±46.60）萬單位，治療療程平均為（10.2±6.5）d。在抗感染聯合用藥選擇上，根據培養CR-GNB 的藥敏結果，聯合使用抗菌藥物最多的是碳青霉烯類[最低抑菌濃度(MⅠC)≤8 μg/mL]，其中美羅培南13 例（21.7%）、亞胺培南西司他丁鈉10 例（16.7%），其他如替加環素9 例（15%），哌拉西林他唑巴坦4 例（6.7%），頭孢哌酮舒巴坦3 例（5%），阿米卡星1 例（1.7%）。

2.2 臨床療效和細菌清除率

60 位患者中，臨床治療有效者31 例，無效者29 例，臨床有效率51.7%。在接受了至少3 d 靜脈滴注多黏菌素B 治療后，患者的炎癥指標均較治療前有所降低，其中PCT 的降低有統計學意義（表2）。治療過程中49 例患者復查病原微生物，有36 例（73.5%）清除了目標細菌，13 例（26.5%）目標細菌未清除，但藥敏結果提示其仍對多黏菌素B 敏感。

表2 治療前后實驗室檢查結果比較

2.3 腎毒性

使用多黏菌素B 治療后，16 例患者在用藥前后血肌酐值較基礎值升高1.5 倍，考慮出現AKⅠ，其發生率為26.7%。AKⅠ發生時間在用藥后3～15 d。AKⅠ患者的平均年齡為62 歲。16 例患者中，有4 例合并使用萬古霉素，2 例合并使用替考拉寧，1 例合并使用阿米卡星這些腎毒性較大的藥物。另有合并使用腎毒性相對較小的藥物9 例，其中美羅培南2 例，亞胺培南西司他丁鈉2 例，替加環素3 例，哌拉西林他唑巴坦2 例。

合并使用萬古霉素1 例及替考拉寧的1 例因AKⅠ提前終止藥物治療。經治療后，合并使用替考拉寧、美羅培南或哌拉西林他唑巴坦者及1 例亞胺培南西司他丁鈉者共7 人腎功能恢復正常，而合并使用萬古霉素或替加環素者共7 人因腎功能急劇惡化、多器官功能衰竭而死亡。

3 討論

由于AB、KP、PA 等CR-GNB 的增多，相關感染的死亡率逐漸升高。多黏菌素是一種多肽抗生素，通常被認為是治療CR-GNB 感染的最后一道防線。2010 年一項回顧性隊列研究證實多黏菌素B 能降低醫院內PA、AB 感染所致菌血癥患者的死亡率[5]。在CRKP 感染時，用多黏菌素B 治療比用替加環素具有更高生存率。

由于重癥患者大多存在嚴重的潛在疾病，很難獲得可靠的僅多黏菌素B 治療時的臨床藥效學數據。迄今為止，大多數與多黏菌素B 相關的臨床研究均以28 d 或30 d 死亡與否作為判斷臨床治療有效或無效的指標[6]。一項CRKP 膿毒癥患者以多黏菌素B 為基礎的聯合治療，治療成功率為71%[7]；泰國一項關于多黏菌素B 治療泛耐藥革蘭陰性菌（XDR-GNB）感染的研究顯示，多黏菌素B 聯合治療的臨床治療有效率達78.1%[8]。本研究中60 例CR-GNB 膿毒癥患者的臨床治療有效率為51.7%，低于文獻報道。結合我院情況，大多數研究中沒有明確描述多黏菌素B 用藥起始時間，所以，多數時候醫生會在獲得菌培養結果后啟動治療。而多黏菌素B 早期使用可帶來明確的預后優勢，延遲使用可能會削弱其療效，對患者的預后產生不利影響[9]；藥代動力學及藥效學（PK/PD）數據支持多黏菌素B 高劑量使用，且高生存率與高劑量相關[5]。2004 年至2009 年的133 例PA 感染所致菌血癥患者使用多黏菌素B 的每日平均劑量為（141±54）萬單位。總體住院死亡率為41.4%[10]。2003 年至2009年的回顧性隊列研究納入了276 例在巴西醫院接受≥72 h 的靜脈注射多黏菌素B 的患者，使用多黏菌素B 劑量為≥200 萬單位/d，患者的院內死亡率為34%[5]。本研究中多黏菌素B 治療平均日劑量為（162.50±46.60）萬單位，治療療程平均為（10.2±6.5）d。低劑量會導致藥物的血漿濃度欠佳，且多黏菌素B 治療持續時間與臨床有效率相關，治療時間短預示治療失敗可能性大[11]。有研究表明：多黏菌素B 用于嚴重的感染性休克時，目標微生物清除率為88%[12]。本研究中多黏菌素B 的細菌清除率為73.5%，與此前研究類似。

關于多黏菌素B 相關的腎毒性發生率，各文獻描述差異較大。最初的研究中，大多數患者對多黏菌素B 的耐受性良好，只有14%的患者出現腎毒性。且多黏菌素B 腎損害的發生與劑量、基線肌酐水平、性別、種族或族裔及所存在的潛在疾病都沒有顯著相關，但年齡是腎毒性風險的唯一影響因素[13]。而近年來的研究顯示，多黏菌素B 相關的AKⅠ發病率為24.7%～54.9%，基線時腎功能不全是患者靜脈注射多黏菌素B 后腎毒性的預測因素[14]。造成不同文獻報道的腎毒性差異的可能原因是所應用的腎毒性定義不同、多黏菌素劑量不同及患者的個體差異[2]。在本研究中，16 例患者（26.7%）在使用多黏菌素B 過程中出現AKⅠ的平均年齡為62 歲，血肌酐的升高多在用藥3 d 以后出現，治療后有7 例患者腎功能恢復。評價其腎毒性的混雜因素較多，如高齡造成的腎功能下降使腎臟代謝多黏菌素B 的能力下降；嚴重感染可誘發腎功能不全，其中一部分可通過清除感染而逆轉。因此，在沒有足夠的抗感染治療的情況下，可能難以區分與多黏菌素B 相關的AKⅠ和感染引起的AKⅠ。這16 例患者中，6 例合并使用了糖肽類藥物，1 例合并使用了阿米卡星，均會導致腎損傷，所以不能將多黏菌素B 作為導致腎毒性的唯一藥物。雖然腎毒性的評估較為復雜，但藥物引起的AKⅠ通常是可逆的，停止治療后腎功能可以恢復。

綜上，本研究通過回顧CR-GNB 膿毒癥患者使用多黏菌素B 的治療經驗，發現多黏菌素B 細菌清除率較高，建議在考慮患者為CR-GNB 膿毒癥時，應及早考慮使用多黏菌素B 以達到提高臨床療效的目的。但多黏菌素B也存在著一定腎毒性，使用期間應當加強對腎功能的監測，同時應避免使用其他腎毒性藥物。本研究為回顧性研究，缺乏使用其他抗感染方案作為對照組進行療效和安全性比較，所以存在一定局限性；而且樣本量相對偏小，所得結果有待于在更多人群中驗證。