怎樣理解乙肝的臨床治愈

文◎張國妤

7月28日，是世界肝炎日。之所以定于7月28日，是為了紀念乙型肝炎病毒發(fā)現(xiàn)者、諾貝爾獎得主巴魯克·布隆伯格誕辰。

乙型肝炎病毒感染是一個全球性的公共衛(wèi)生問題，對全球人群的健康產生了巨大影響。在不干預的情況下，慢性乙型肝炎（簡稱慢乙肝）可逐漸發(fā)展為肝硬化、肝細胞癌，甚至肝衰竭，嚴重威脅患者的生命。

近年來，國內外各類指南對慢性乙型肝炎的治療標準逐漸放寬。在第四屆慢性乙肝臨床治愈峰會暨中國派高峰論壇上，與會專家指出，目前，慢乙肝的治療趨勢是由擴大治療標準逐漸過渡到“全治”策略。“全治”是指所有乙肝感染者都可以治療，意義在于：減少傳染源，減少乙肝病毒的傳播，降低肝癌、肝移植和死亡的發(fā)生率，減少乙肝歧視，與乙肝疫苗免疫結合，進而實現(xiàn)世衛(wèi)組織提出的到2030年消除乙肝的目標。

什么叫做臨床治愈

臨床治愈也叫功能性治愈，指的是停止治療后，乙肝病毒載量（HBVDNA）持續(xù)檢測不到，乙肝表面抗原（HBsAg）消失或乙肝表面抗體（抗-HBs）出現(xiàn)，肝功（包括總蛋白、白蛋白、球蛋白等）和生化指標（轉氨酶ALT）正常，肝臟組織病變得到改善。自2015年我國《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出慢乙肝臨床治愈的概念以來，業(yè)界一直在探索慢乙肝的臨床治愈之路。

單一藥物很難實現(xiàn)臨床治愈

目前，乙肝的抗病毒藥物仍然分為兩類：核苷（酸）類似物和干擾素。前者包括我們常用的恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋等，該類藥物口服方便，可有效抑制病毒復制，但乙肝e抗原（HBeAg）轉陰率較低，HBsAg 轉陰率幾乎為零；后者包括普通干擾素和長效干擾素（Peg-IFN-α），該類藥物可促進HBeAg 轉陰，但對病毒抑制率較低，HBsAg 轉陰率也不足3%，且需皮下注射，副作用較多，患者的耐受性差。

這兩類藥物用于抗病毒治療已有幾十年，靠單一藥物很難實現(xiàn)慢乙肝的臨床治愈，聯(lián)合或序貫抗病毒治療是未來慢乙肝臨床治愈的必然之路。我國多個團隊的臨床研究結果顯示，聯(lián)合治療的療效明顯優(yōu)于單藥，療程也明顯縮短，甚至部分“優(yōu)勢人群”可獲得臨床治愈。

達到臨床治愈后，尤其是抗-HBs轉陽的患者可以停用抗病毒藥物，但并不意味著以后就不再復查了。

優(yōu)勢人群，指的是核苷（酸）類藥物經治的慢乙肝患者，其病毒載量檢測不到，HBsAg＜1500IU/ml，HBeAg陰性。這類患者聯(lián)合干擾素治療后，若在治療中達到HBsAg 快速下降（12周或24 周時HBsAg ＜ 200 IU/ml 或下降＞ 1 lg IU/ml），則HBsAg 的陰轉率較高，易獲得臨床治愈。優(yōu)勢人群的覆蓋面目前尚無準確數(shù)據(jù)。據(jù)估計，我國目前的慢性HBV 感染者約為7000 萬人，其中慢乙肝患者為2000 萬～3000 萬。根據(jù)我們的臨床觀察，核苷（酸）類藥物經治患者在治療≥1年時，約有40%達到HBsAg ＜ 1500 IU/ml。因此，大體估算，我國的慢乙肝優(yōu)勢人群可能會有500 萬以上，這部分人群都有望獲得臨床治愈。但聯(lián)合治療的基線條件、最佳療程和持久應答率等，目前仍在進一步探索中。

臨床治愈不必擔心復發(fā)

使用核苷（酸）類藥物的慢乙肝患者都知道，醫(yī)生反復強調不能隨意停藥，停藥后很可能造成復發(fā)或反彈。

因此，復發(fā)和反彈也是臨床治愈患者十分關心的問題。但是在這里我要強調，臨床治愈本身就包含不復發(fā)和極少復發(fā)的含義，因此不必過于擔心復發(fā)。

關于復發(fā)，目前學術界尚無明確定義，有學者認為“HBsAg 陰性定義為HBsAg ＜ 0.05 IU/ml，HBV-DNA 陰性定義為HBV-DNA ＜ 20 IU/ml，若檢測結果大于任意一個或同時達到兩個值即為復發(fā)”。根據(jù)這個定義，有研究發(fā)現(xiàn)，在超過平均160 周的隨訪中，確實有6.77%的復發(fā)率。但哪些因素會影響慢乙肝的復發(fā)目前尚無定論。由于患者個體差異大，停藥后的生活經歷不同，只能粗略分析可能導致復發(fā)的因素。學者們的進一步觀察發(fā)現(xiàn)，獲得HBsAg 清除，且抗-HBs 出現(xiàn)，使用Peg-IFN-α 鞏固治療12 周后的患者，復發(fā)風險低。抗-HBs 水平為乙肝的保護性因素，抗-HBs 水平越高，復發(fā)的風險就越低。Peg-IFN-α 鞏固治療后的患者抗-HBs ＞ 100 IU/ml，復發(fā)風險則會非常低。但若患者存在S 區(qū)變異，抗-HBs 水平雖然高，但HBV-DNA 仍為陽性，則還是有復發(fā)的風險。

臨床治愈不等于不再干預

達到臨床治愈后，尤其是抗-HBs轉陽的患者可以停用抗病毒藥物，但并不意味著以后就不再復查了。在肝細胞核內存在cccDNA（乙肝病毒在肝細胞內扎根，形成的病毒基因），其對乙肝病毒的發(fā)展以及感染狀態(tài)的建立十分重要，只有將其從肝細胞核中徹底清除，才意味著HBV 感染狀態(tài)的終結。但是，目前的抗病毒治療方法不能將肝細胞核內的cccDNA 徹底清除。這意味著即使達到臨床治愈，大多數(shù)患者的肝細胞核內仍然存在cccDNA，有乙肝病毒再激活或發(fā)生肝癌的風險。因此定期監(jiān)測不能放松。要定期復查乙肝五項定量、高敏HBV-DNA、肝臟生化指標、甲胎蛋白和肝臟影像學等。

中國是乙肝大國，乙肝患者數(shù)量多，病情復雜。為了實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的到2030年消除乙肝的目標，我國學者正在慢乙肝的臨床治愈之路上積極探索和實踐。我們相信，在醫(yī)患的共同努力下，乙肝感染者實現(xiàn)臨床治愈的目標并不遙遠。