降低尿蛋白藥物治療糖尿病腎病患者的臨床效果評價

彭凈，姜開杰，王中奎，吳明麗，王美霞，劉振，魏田田，李蘭芳，孟路華

濟寧醫學院附屬醫院藥學部，濟寧 272029

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是常見的糖尿病微血管并發癥之一，約35%~40%的糖尿病患者合并DN［1］。DN 起病隱匿，早期主要表現為蛋白尿、腎間質性改變，可通過藥物逆轉病變，但如果早期未控制，形成大量蛋白尿，則易發展為終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）［2］。因此，對DN 患者進行降低尿蛋白治療具有重要意義。針對DN 的治療，目前僅有血管緊張素轉化酶抑制劑（ngiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin II receptor blocker， ARB）類藥物具有充分的循證醫學證據，并得到多個國家指南的推薦。有研究表明部分中成藥及改善微循環藥物可降低DN 患者的尿蛋白水平，但相關治療方法尚未得到廣泛認可［3］。本研究收集了DN 患者在住院及隨訪期間的一般情況、檢驗結果及用藥方案（降糖方案、改善微循環及降低尿蛋白藥物）等資料，并以此為自變量，以尿蛋白降低有效性為因變量，分析臨床上影響DN 患者尿蛋白治療有效性的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納 入2015 年1 月1 日~2018 年5 月31 日 期間本院內分泌科收治的243 例2 型糖尿病患者為研究對象。本研究經醫院倫理委員會審核批準（倫理批號：2017-衛科-037）。

納入標準：①年齡≥18 歲者。②診斷為2 型糖尿病者。③首次入院前尿微量白蛋白≥30mg/L 者。④入院后接受任意一種ACEI 或ARB 藥物進行降低尿蛋白治療者。

排除標準：①孕婦。②哺乳期婦女。③嚴重肝腎功能不全患者。④嚴重心功能不全患者。⑤拒絕尿微量白蛋白檢查者。

1.2 方法

患者入院后均接受常規治療，包括合理飲食、合理運動、口服降糖藥物、注射胰島素控制血糖、進行降壓與調脂治療等。記錄患者如下信息：①一般情況，包括年齡、性別、病程、身高、體重、吸煙史、飲酒史、高血壓史。②檢驗值：糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c），肌酐值（creatinine， Cr），入院、出院及隨訪時尿微量白蛋白水平。③用藥方案：降糖方案、降低尿蛋白及改善微循環方案。

1.3 相關因素定義

①高血壓：入院時3 次測量血壓的平均值≥140/90mmHg 或正在使用抗高血壓藥物。② 2 型糖尿病：符合1999 年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）推薦的糖尿病診斷標準。③吸煙指數（smoking index，SI）=每日吸煙支數×吸煙年數（公式1），SI≤200 為輕 度 吸 煙，200＜SI＜400 為 中 度 吸 煙，SI≥400為重度吸煙。④依據WHO 推薦的標準，長期過量飲酒史是指女性＞40g/d 或男性＞80g/d，飲酒5 年以上。⑤降糖方案：靜脈給予胰島素、口服降糖藥物或二者聯用。⑥降低尿蛋白及改善微循環藥物：金水寶膠囊、胰激肽原酶腸溶片、羥苯磺酸鈣膠囊、硫辛酸注射液。⑦體重指數（body mass index，BMI）= 體 重/ 身 高 的平方（kg/m2）（公式2）。⑧男性內生肌酐清除率（creatinine clearance， Ccr）=［（140-年齡）×體 重（kg）］/［0.818×Cr（μmol/L）］（ 公 式3）；女性內生肌酐清除率按公式3 計算后，結果乘以0.85即得。⑨尿微量白蛋白變化率（rate of change in microalbuminuria，RMAU）=（首測值-復測值）/首測值×100%（公式4）。RMAU≥0 表明尿白蛋白治療有效；RMAU＜0 表明治療無效。不同時期式中各測量值有不同含義。住院期間，首測值指入院前3天內門診檢查尿微量白蛋白結果，復測值指至少住院7 天后復查的尿微量白蛋白值；隨訪期間，首測值指住院期間的復測值，復測值指隨訪（180±10）天及（360±20）天后復查的尿微量白蛋白值。⑩ ACEI/ARB：使用任意一種ACEI或ARB類藥物，

包括但不限于纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、卡托普利、依那普利、貝那普利、福辛普利等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件進行統計分析。分類變量以n（%）表示；連續變量以x±s表示。采用二元Logistic 回歸分析進行因素篩選，變量賦值見表1和表2，其中降低尿蛋白治療有效性為因變量。所有統計分析均為單側去尾，P＜0.05 為具有統計學差異。

表1 住院期間患者信息的Logistic 回歸分析變量賦值

表2 隨訪期間患者信息的Logistic 回歸分析變量賦值

2 結果

2.1 患者基本情況

本研究共收集243 例住院期間患者，其基本資料見表3、并發癥情況見表4。早期DN 患者平均年齡為（56.6±11.4）歲，平均病程（8.6±6.7）年，平均HbA1c 為（9.0%±2.22%）。DN 合并糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變的患者分別為181 例（74.5%）和131 例（53.9%），DN 合并高血壓的患者有136 例（56.0%）。

表3 DN 患者基本情況

表4 DN 患者并發癥情況

2.2 住院期間尿微量白蛋白治療有效性Logistic回歸分析

以患者基線資料、用藥方案等為自變量，尿微量白蛋白變化率為因變量，其賦值見表1，進行Logistic 回歸分析，結果見表5。顯著影響患者尿微量白蛋白治療有效性的因素包括糖尿病病程（OR=0.522，95%CI=0.304~0.896，P=0.018）、HbA1c 水平（OR=0.604，95%CI=0.364~1.000，P=0.050）、Ccr 水 平（OR=1.899，95%CI=1.141~3.159，P=0.014）、是否服用金水寶膠囊（OR=3.686，95%CI=1.351~10.060，P=0.011）。該結 果 表 明，糖尿病病程賦值每降低1 級，患者降低尿蛋白有效性則增加1.916 倍，即患糖尿病 10~19 年的患者使用相同降低尿蛋白藥物后，尿蛋白治療有效性大約是患糖尿病20 年及以上患者的1.916 倍；HbA1c OR 值為0.604，說明HbA1c 賦值降低1 級，患者降低尿蛋白有效性則增加1.656 倍。Ccr 的OR值為1.899，說明Ccr 賦值每增加1 級，治療有效性增加1.899 倍。金水寶的OR 值為3.686，說明服用金水寶膠囊的患者比不使用的患者有效性提高3.686 倍。

表5 住院期間患者尿微量白蛋白治療有效性的Logistic 回歸分析結果

2.3 隨訪期間患者尿微量白蛋白治療有效性Logistic 回歸分析結果

完成6 個月隨訪的患者共67 例。以患者用藥方案為自變量、尿微量白蛋白降低有效性為因變量，其賦值見表2，進行Logistic 回歸分析，結果見表6。未見有統計學差異的指標。

表6 隨訪6 個月患者尿微量白蛋白治療有效性Logistic 回歸分析結果

完成12 個月隨訪的患者共55 例。以患者用藥方案為自變量、尿微量白蛋白降低有效性為因變量，其賦值見表2，進行Logistic 回歸分析，結果見表7。患者尿微量白蛋白變化率的影響因素為是 否 使 用 了ACEI 或ARB 類 藥 物（OR=5.751，95%CI=1.443~22.914，P=0.013）。

表7 隨訪12 個月患者尿微量白蛋白治療有效性Logistic 回歸分析結果

3 討論

糖尿病患病率在世界范圍內迅速上升。根據國際糖尿病聯合會的數據，到2045 年全世界糖尿病患者的數量將增至6.92 億［1］。DN 患病率較高，2009~2012 年期間我國2 型糖尿病患者的DN 患病率在社區患者中為30%~50%，在住院患者中約為40%［2］。DN 是糖尿病微血管并發癥之一，我國約20%~40%的糖尿病患者合并DN，現已成為慢性腎臟病（chronic kidney disease， CKD）和ESRD的主要原因。DN 起病隱匿，一旦進入大量白蛋白尿期，患者進展為ESRD 的速度大約為其他腎臟病變的14 倍［3］，預防、早期診斷與延緩DN 的發生發展對提高糖尿病患者存活率、改善其生活質量具有重要意義。

臨床實踐中，醫師常以ACEI/ARB 類藥物為基礎，多種藥物聯用以降低患者尿蛋白水平，且建議長期用藥。ACEI/ARB 具有降壓和腎臟保護作用［5］，可顯著降低患者尿蛋白水平，已被多國指南推薦用于治療DN。有研究表明，2010~2014 年糖尿病患者用藥中，ACEI/ARB 是DN 患者使用頻次最多的藥物，峰值達90%，而作為降壓藥物使用時頻率則很低［5］。因此ACEI/ARB 已成為臨床上治療DN 患者的首選用藥。另有研究發現，ACEI/ARB 與中藥聯用可通過發揮多種藥理作用而起到降低尿蛋白水平及腎臟保護作用［6］。中藥或中成藥可通過多種機制有效降低尿白蛋白水平，中成藥如復方血栓通、冬蟲夏草相關制劑等，中藥提取物如小檗堿提取物等［7］，其中含有蟲草的中藥制劑目前研究較多。蟲草主要活性成份是蟲草素和腺苷，二者具有抗氧化、抗炎、調節免疫功能的作用［8］。臨床研究表明，金水寶膠囊可有效降低早期DN 患者的尿蛋白水平［9］，其主要成份發酵蟲草菌粉可抑制疾病的發生和發展、改善微循環、阻斷和減輕腎微細血管病變、減少尿白蛋白的排泄等［10］。除此之外，羥苯磺酸鈣膠囊［11］、硫辛酸注射液［12］、胰激肽原酶腸溶片［13］等藥物也具有降低尿蛋白作用。

本研究結果表明，住院期間給予DN 患者降糖、降壓、調脂等常規治療及ACEI/ARB 聯合金水寶膠囊治療，可有效降低尿白蛋白水平；其他藥物如胰激肽原酶腸溶片、羥苯磺酸鈣膠囊、硫辛酸等則未表現出降尿白蛋白作用；患者血糖控制不佳、長病程及腎功能減退等因素會降低治療有效性。隨訪6 個月時，患者用藥后均未發現有顯著降低尿蛋白作用。隨訪12 個月時，僅ACEI/ARB 表現出降低尿蛋白作用，而金水寶膠囊等均未見明顯的降低尿蛋白作用。因此，不建議臨床中將金水寶膠囊作為降低尿蛋白的長期用藥。

本研究尚具有一定的局限性。首先，本研究為非隨機對照研究，納入例數較少，且由于隨訪期間收集的數據更少，為增加統計學效能，僅以患者用藥類別作為自變量，而未再考慮患者一般情況及檢驗結果。其次，患者隨訪過程干預欠佳，導致脫落病例較多。最后，統計分析過程中未考慮藥物之間可能存在的交互作用等。未來仍需通過擴大樣本量、更嚴格的臨床研究設計予以驗證。