動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者腦脊液、血清正五聚蛋白3和C反應蛋白的表達水平及臨床意義

呂亞兵，姚慶和

動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aSAH)具有極高的致死率和致殘率[1-3]。腦血管痙攣是蛛網膜下腔出血后常見并發癥，缺乏及時有效的干預會導致遲發性腦缺血(DCI)，嚴重影響患者的預后[4-5]。目前，有研究發現，蛛網膜下腔出血后炎癥反應是該病患者持續發生神經退行性變和血管痙攣的重要機制[6]。正五聚蛋白3(PTX3)是一種潛在的血管炎性標志物，然而其是否可以反映aSAH患者病情的嚴重程度及評價預后尚不明確。C反應蛋白(CRP)是公認的急性炎性因子，但其在aSAH疾病中研究較少。因此，本研究探討aSAH患者血管介入栓塞術后24 h內腦脊液、血清中PTX3、CRP水平與病情嚴重程度的關系及對患者預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集2019年9月—2021年3月在鄭州大學附屬洛陽中心醫院接受血管介入栓塞術治療的aSAH 55例。納入標準：蛛網膜下腔出血后24 h內入院；經CT血管造影或數字減影血管造影證實aSAH；在入院后24 h內接受介入治療；年齡18～80歲。排除標準：既往有神經系統疾病，如出血性腦卒中、缺血性腦卒中、嚴重顱腦外傷、神經系統退行性疾病等；近1個月行其他手術或患有急慢性感染性疾病；應用抗血小板或抗凝藥，應用免疫抑制劑；其他系統性疾病。選取同期接受椎管內麻醉后手術治療的其他疾病患者20例；選取同期健康體檢者30例。所有研究對象嚴格按照病例選擇標準選取。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1標本采集：所有aSAH患者在術后24 h內采集腦脊液和血液各5 ml，需要椎管內麻醉的其他疾病患者在麻醉時采集腦脊液5 ml，健康體檢者在體檢時采集血液5 ml。所有標本分2份，一份送本院檢驗科檢測腦脊液及血清中CRP含量；另一份靜置20 min，以3000 r/min速度離心15 min后吸取上清液，置于-80 ℃冰箱保存待檢。采用酶聯免疫吸附試驗檢測腦脊液及血清中PTX3含量，嚴格按照說明書進行操作。

1.2.2臨床評估：采用改良的Fisher分級量表(mFisher)評估患者入院CT檢查時蛛網膜下腔出血量；入院時病情嚴重程度用格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分及世界神經外科聯盟委員會(WFNS)分級進行評估，WFNS分級<3級為良好，WFNS分級≥3級為不良；臨床結局用出院時改良Rankin分級量表(mRS)評分進行評估，mRS<3分為預后良好，mRS≥3分為預后不良。

2 結果

2.1一般資料 aSAH 55例中男26例，女29例；WFNS分級<3級28例，WFNS分級≥3級27例；mRS<3分為34例，mRS≥3分為21例。不同分組患者年齡、性別方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。其他系統疾病患者腦脊液中未檢測到PTX3及CRP；aSAH患者血清中PTX3及CRP水平分別為(3.15±1.03)ng/ml、(10.88±2.34)mg/L，健康體檢者血清中PTX3及CRP分別為(0.93±0.48)ng/ml、(2.35±1.20)mg/L。aSAH患者血清中PTX3及CRP水平均高于健康體檢者(P<0.01)。

2.2各炎癥指標與病情嚴重程度 WFNS分級不良組腦脊液及血清中PTX3、CRP水平和mFisher分級高于WFNS分級良好組，GCS評分低于WFNS分級良好組(P<0.01)。見表1。腦脊液PTX3較腦脊液CRP、血清PTX3、血清CRP更能反映患者病情程度，聯合檢測腦脊液及血清中PTX3、CRP可進一步提高診斷價值(P<0.01)。見表2及圖1。

表1 aSAH患者WFNS分級良好組與不良組臨床指標比較

表2 腦脊液及血清中PTX3、CRP對aSAH病情程度的預測價值

圖1 腦脊液及血清中PTX3、CRP預測aSAH病情程度的ROC曲線

2.3各炎癥指標與預后 預后不良組腦脊液及血清中PTX3、CRP水平和mFisher分級高于預后良好組，GCS評分低于預后良好組(P<0.01)。見表3。腦脊液中PTX3與CRP診斷aSAH患者預后的價值相當，均高于血清中PTX3與CRP，聯合檢測腦脊液及血清中PTX3、CRP可進一步提高診斷價值(P<0.01)。見表4及圖2。

圖2 腦脊液及血清中PTX3、CRP對aSAH預后診斷價值的ROC曲線

表3 aSAH患者mRS評分預后良好組與不良組臨床指標比較

表4 腦脊液及血清中PTX3、CRP對aSAH預后的診斷價值

2.4腦脊液中PTX3與腦脊液中CRP及血清中PTX3、血清中CRP的相關性 腦脊液中PTX3水平與腦脊液中CRP、血清中PTX3水平呈正相關性(r=0.390、0.300，P<0.05，P<0.01),與血清中CRP水平無明顯相關性(r=0.111，P>0.05)。

3 討論

蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣及隨后發生的DCI是導致疾病進一步發展并且影響患者預后的重要機制。蛛網膜下腔出血后，沉積在蛛網膜下腔的血液及隨后降解的血紅蛋白激活炎性細胞，引發炎癥級聯反應，促進腦血管痙攣及DCI的發生[7]。現階段主要依靠超聲檢查及臨床表現來診斷腦血管痙攣，進一步預測DCI，然而，由于DCI涉及多種病理生理機制，包括早期腦損傷、微循環收縮、微血栓形成等[8]，僅僅依靠超聲檢查血管痙攣很難對DCI及預后做出全面預測，因此，尚需發現新的炎癥標志物來指導臨床診治。

正五聚蛋白家族是高度保守的蛋白質超家族，是先天免疫系統中體液免疫的重要組成部分[9]。PTX3屬于長的正五聚蛋白家族，而CRP屬于短的正五聚蛋白家族，與CRP由肝臟產生不同，PTX3主要由先天免疫系統細胞產生，包括巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、內皮細胞、成纖維細胞和脂肪細胞[10]。正常生理條件下，成人體內PTX3水平非常低[11]，而在炎癥情況下其表達水平可顯著增高。研究表明，PTX3的表達在炎癥超早期就顯著增加，且與病情進展密切相關，為很好的預后預測因子[12]。近年來有學者提出，PTX3是心腦血管疾病炎癥反應的重要介質[13]。動物實驗顯示，PTX3通過調節神經細胞活性和誘導神經細胞再生來促進神經功能的恢復[14]，而通過對缺血性腦卒中患者靜脈血中PTX3檢測發現，血漿PTX3水平的增高與患者不良臨床結局相關[15]。此外，在蛛網膜下腔出血早期，血液中PTX3水平出現急性峰值，在發生血管痙攣的患者中出現又一個峰值，提示血液中PTX3水平對預測血管痙攣有重要意義[16]。本研究結果顯示，病情嚴重及預后不良aSAH患者血管介入栓塞術后24 h內，腦脊液及血清中PTX3水平均較高，PTX3水平對診斷aSAH病情嚴重程度及預后具有潛在的價值，尤其是腦脊液中PTX3水平診斷價值更高。

CRP作為一種非特異性炎性因子，在炎癥早期其表達水平就開始升高。正常人腦脊液中CRP含量極低，顱腦損傷后，血液中CRP可通過受損的血腦屏障進入腦脊液。有研究指出，血清中CRP是預測aSAH后DCI的早期生物標志物[17]，而血液中CRP/白蛋白比值升高與aSAH患者的不良預后顯著相關[18]。但也有學者指出，蛛網膜下腔出血后早期外周血CRP升高與DCI相關，但不能預測患者的臨床結局[19]。本研究發現，aSAH患者腦脊液中CRP水平比血清中更能反映患者預后，但在反映患者病情程度方面不及后者。除此之外，PTX3相對于CRP更具診斷優勢，聯合檢測腦脊液中PTX3及CRP可進一步提高診斷的特異度，而聯合檢測血清中PTX3及CRP具有更高的敏感度。

綜上所述，腦脊液及血清中PTX3、CRP對評價aSAH患者的病情及預后具有潛在的價值，聯合檢測可進一步提高診斷的敏感度及特異度。