二甲雙胍聯合來曲唑治療對多囊卵巢綜合征不孕癥患者性激素水平、促排卵及妊娠率的影響

方 艷，王丹琳，李肖梅，許 軻

多囊卵巢綜合征發病機制為患者卵巢內多個卵子同時發育，到排卵期時卻沒有卵子成熟，無法正常排卵所致[1-2]。二甲雙胍用于多囊卵巢綜合征不孕癥的治療，能夠阻斷內分泌紊亂的惡性循環，穩定患者血清性激素水平[3]?，F有研究發現，單用二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征不孕癥患者的效果不佳[4]。來曲唑可通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降。吳惠芹[5]研究指出，二甲雙胍聯合來曲唑對多囊卵巢綜合征不孕癥患者性激素水平影響較大。本研究探討二甲雙胍聯合來曲唑對多囊卵巢綜合征不孕癥患者性激素水平、促排卵及妊娠率的影響，為臨床治療提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1一般資料 對2019年4月—2021年4月我院收治多囊卵巢綜合征不孕癥患者的臨床資料進行收集、整理。①納入標準：符合多囊卵巢綜合征不孕癥的相關診斷標準[6]；生化檢查提示高雄激素血癥；納入研究前2個月內未服用過激素類藥物。②排除標準：合并其他內分泌疾??；對二甲雙胍、來曲唑過敏者；治療依從性不佳者。本研究最終納入符合標準的多囊卵巢綜合征不孕癥102例，根據治療方案不同分為對照組53例和觀察組49例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組予以二甲雙胍治療，二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370)500 mg分別于每日早、中、晚餐后40 min口服，連續用藥3個月經周期。觀察組予以二甲雙胍聯合來曲唑治療，二甲雙胍用法用量同對照組，來曲唑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H19991001)2.5 mg口服，1/d，連續用藥3個月經周期。

1.3觀察指標

1.3.1性激素水平：治療前1 d及治療后3個月抽取2組晨起空腹靜脈血3 ml，離心分離血清，使用貝克曼庫爾特Dxl 800型電化學發光全自動免疫分析儀，采用化學發光法檢測血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)和睪酮(T)水平，試劑盒均購自貝克曼庫爾特公司，具體操作嚴格按照說明書執行。

1.3.2成熟卵泡數、宮頸黏液評分和誘排日子宮內膜厚度：于治療3個月后，由同一名B超檢查醫師，測量2組的成熟卵泡數和誘排日子宮內膜厚度。宮頸黏液評分根據Insler宮頸評分法[6]進行評定，主要包括細胞、宮頸黏液量、結晶、拉絲度4個方面，總分15分，評分越高表示宮頸黏液分泌狀況越好。

1.3.3妊娠率：2組均隨訪1年，隨訪方式為門診復查或電話隨訪，隨訪截止時間為2021年8月，比較2組妊娠率。

1.3.4不良反應：觀察2組治療過程中不良反應發生情況，包括惡心、間歇性腹瀉、嘔吐。

2 結果

2.1治療前后性激素水平比較 治療后，2組FSH、LH、E2、T水平均較治療前明顯下降，且上述指標水平以觀察組下降更為明顯(P<0.05)。見表1。2.2成熟卵泡數、宮頸黏液評分和誘排日子宮內膜厚度比較 觀察組成熟卵泡數、宮頸黏液評分、誘排日子宮內膜厚度均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組多囊卵巢綜合征不孕癥治療前后性激素水平比較

表2 2組多囊卵巢綜合征不孕癥成熟卵泡數、宮頸黏液評分和誘排日子宮內膜厚度比較

2.3妊娠率比較 在隨訪1年內，觀察組妊娠率為61.22%(30/49)，對照組妊娠率為33.96%(18/53)。觀察組妊娠率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4不良反應總發生率比較 觀察組發生不良反應8例(16.33%),其中惡心4例、間歇性腹瀉1例、嘔吐3例；對照組發生不良反應5例(9.43%),其中惡心、嘔吐各2例，間歇性腹瀉1例。2組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

多囊卵巢綜合征不孕癥以持續無排卵、月經紊亂及高雄激素血癥為主要特征[7-9],其發病原因尚無明確定論。近年研究報道，多囊卵巢綜合征不孕癥的發病與患者體內雄激素過多、神經內分泌系統失調、代謝性紊亂和遺傳等多種因素有關[10-11]。

二甲雙胍可改善胰島素抵抗，不僅可用于糖尿病患者治療，在多囊卵巢綜合征不孕癥患者的治療中也有一定效果，但該藥物對多囊卵巢綜合征不孕癥患者的妊娠率改善效果尚不理想[12]。多囊卵巢綜合征不孕癥患者下丘腦促性腺激素釋放導致性激素脈沖分泌加速，垂體分泌過量的LH，引起月經異常、痤瘡、不孕等癥狀[13-14]。FSH、LH、E2、T在多囊卵巢綜合征不孕癥患者中均呈異常升高狀態，提示患者體內雄激素水平過高，卵巢儲備功能下降。本研究顯示，治療后2組FSH、LH、E2、T水平均較治療前明顯下降，且上述指標水平以觀察組下降更為明顯，與王志芳等[15]研究結果一致。分析其原因為來曲唑的半衰期短，患者停藥后雌激素水平能較快的恢復，且不消耗子宮內膜雌激素受體，中樞反饋機制健全[16]。當卵泡發育啟動后，負反饋調節下丘腦-垂體，從而抑制FSH產生，進而閉鎖小卵泡[17]。同時來曲唑能拮抗雌激素，卻不會導致雌激素受體數目減少，可有效抑制FSH、LH、E2、T等激素水平。

近年研究發現，來曲唑能促進人體單個卵泡的發育，對不孕癥患者的促排卵治療取得成功[18-19]。本研究中，觀察組成熟卵泡數、宮頸黏液評分、誘排日子宮內膜厚度均高于對照組，證實二甲雙胍聯合來曲唑治療促進多囊卵巢綜合征不孕癥患者卵泡生長發育效果更好。二甲雙胍聯合來曲唑治療后，患者雌激素水平穩定，宮頸黏液性狀稀薄，有利于精子穿行；也能抑制雄激素分泌，降低人體性腺軸負反饋，促進機體分泌內源性促性腺激素，還有助于卵巢的發育[20]。

在隨訪1年內，觀察組妊娠率顯著高于對照組，原因為二甲雙胍聯合來曲唑治療后，患者月經紊亂情況得到改善，促進排卵，最終顯著提高了妊娠率。本研究還發現，2組不良反應總發生率相近，可見二甲雙胍聯合來曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕癥安全可靠。

綜上所述，二甲雙胍聯合來曲唑治療能改善多囊卵巢綜合征不孕癥患者性激素水平，提高成熟卵泡數及治療1年內妊娠率，且安全性較高。