不同劑量沙庫巴曲纈沙坦聯合他汀類藥物治療心房顫動合并射血分數保留心力衰竭的效果

趙東坡，馮 倩，師 淼，吳澤陽，劉學英，孫小燕

近年我國人口老齡化加快，使心力衰竭(心衰)與心房顫動(房顫)發生率不斷上升。心衰是一種心功能不全綜合征，主要癥狀為疲乏、呼吸困難、肺淤血、外周水腫，早期不易發覺，治療難度較大，而射血分數保留心衰(HFpEF)指心衰患者左心室射血分數(LVEF)≥50%，主要病因包括高血壓、心肌病、冠心病等，常伴隨房顫，會引發心律失常、血流動力學惡化，反復發作會造成持續或長久性房顫，導致心衰癥狀加重，房顫與心衰相互促進，形成惡性循環。研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦治療心衰患者住院率、病死率明顯下降[1]。沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，能幫助心衰患者維持竇性心律，且毒性相對較弱[2-3]。他汀類藥物能明顯改善血管內皮功能，具有抑制心肌重構、調脂、抗氧化、抗炎等作用[4-5]。但目前有關沙庫巴曲纈沙坦治療用量還存有爭議，故本研究旨在觀察不同劑量沙庫巴曲纈沙坦聯合他汀類藥物治療房顫合并HFpEF的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年8月—2019年8月我院130例房顫合并HFpEF，納入標準：經心電圖診斷為房顫；符合心衰及HFpEF[6]診斷標準；LVEF≥50%；年齡60～85歲。排除標準：存在藥物過敏史；存在精神類疾病；存在嚴重心律失常；嚴重肝腎功能障礙者；患惡性腫瘤或急性炎癥反應；血管性水腫者；近期服用他汀類藥物及血管緊張素轉換酶受體抑制劑。130例根據沙庫巴曲纈沙坦使用劑量的不同均分為大劑量組與小劑量組，2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均接受利尿、擴張血管、強心等常規治療，并予阿托伐他汀片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408)20 mg、每日1次口服，持續治療12周。大劑量組聯用沙庫巴曲纈沙坦(Novartis Pharma Stein AG，國藥準字J20171054)100 mg、每日2次口服，小劑量組給予沙庫巴曲纈沙坦50 mg、每日2次口服，均治療12周。

1.3觀察指標 ①臨床療效：顯效：臨床癥狀消失，心功能改善2級；有效：臨床癥狀改善，心功能改善1級；無效：癥狀無改善或加重，心功能無變化。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。②心功能指標：治療前1 d及治療后12周使用飛利浦HD11超聲心動圖檢測心臟指數(CI)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、LVEF、心率(HR)、左心房內徑(LAD)、左心房容積指數(LAVI)。③炎性因子及神經內分泌激素：采集清晨空腹靜脈血10 ml，離心3000 r/min檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、去甲腎上腺素(NE)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)水平。④不良反應發生率。

2 結果

2.1療效比較 大劑量組顯效45例，有效13例，無效7例，總有效率為89.23%；小劑量組顯效38例，有效11例，無效16例，總有效率為75.38%。治療后大劑量組總有效率顯著高于小劑量組(P<0.05)。

2.2心功能指標比較 治療后2組CI、LVEF顯著高于治療前，LVEDD、HR顯著低于治療前，且大劑量組CI、LVEF顯著高于小劑量組，LVEDD、HR低于對照組(P<0.05，P<0.01)。2組LAVI組內及組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組心房顫動合并射血分數保留心力衰竭患者治療前后心功能指標比較

2.3炎性因子比較 治療后2組IL-6、TNF-α、hs-CRP顯著低于治療前，且大劑量組顯著低于小劑量組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組心房顫動合并射血分數保留心力衰竭患者治療前后炎性因子比較

2.4神經內分泌激素比較 治療后2組NE、AngⅡ、ALD顯著降低，且大劑量組顯著低于小劑量組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組心房顫動合并射血分數保留心力衰竭患者治療前后神經內分泌激素水平比較

2.5不良反應比較 大劑量組治療后不良反應包括頭暈3例，癥狀性低血壓、嘔吐各2例，高鉀血癥及腎功能損害各1例，總發生率為13.85%；小劑量組治療后不良反應包括癥狀性低血壓3例，頭暈及高鉀血癥各2例，嘔吐1例，總發生率為12.31%。2組治療后不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)，且不良反應均較輕微，未經特殊干預或短暫停藥后緩解，未影響正常用藥。

3 討論

目前我國至少有1000萬心衰患者，其中有約50%的患者LVEF>50%。HFpEF占心衰患者近一半[7-8]，在老年群體中較常見，女性發病率更高，常伴多種合并癥[9]。當前主要采用藥物治療[10-12]，常用藥物有血管緊張素轉化酶抑制劑、利尿劑等，以降低住院率、病死率和改善患者生活質量[13-14]。沙庫巴曲纈沙坦通過抑制血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶，改善心血管重構、促進尿鈉排泄，目前有50、100、200 mg 3種劑型，研究表明患者治療時從小劑量開始，每周增加一倍劑量，直至目標劑量(200 mg、每日2次)，但大多數患者達不到目標劑量，可能與患者自身基礎疾病、經濟情況及依從性等因素有關[15]。

本研究顯示，治療后大劑量組總有效率高于小劑量組，且大劑量組治療后CI、LVEF顯著高于小劑量組，LVEDD、HR低于對照組，提示大劑量沙庫巴曲纈沙坦療效更為顯著，可有效提高心功能指標。沙庫巴曲纈沙坦是由沙庫巴曲和纈沙坦以鈉鹽復合物形式合成，作為腦啡肽酶抑制劑前體的沙庫巴曲能抑制腦啡肽酶、利鈉肽等多種血管活性肽，使血管擴張、血壓降低，改善心肌功能[16-18]；纈沙坦是一種血管緊張素受體阻滯劑，能改善心功能，降低ALD。若單獨用沙庫巴曲會提高血管緊張素水平，收縮血管，降低利肽鈉引起的血管舒張效果[19]。沙庫巴曲纈沙坦能解決此類問題，能更好改善心衰癥狀。

本研究顯示，大劑量組治療后IL-6、TNF-α、hs-CRP顯著低于小劑量組，提示大劑量沙庫巴曲纈沙坦下調炎性因子水平更顯著，能更好減輕機體炎癥損傷。心衰患者因自身組織灌注不足，易引發氧化應激反應，還易釋放多種炎性因子，加重心肌損傷程度。IL-6、TNF-α作為促炎因子，能通過多種途徑促進心肌細胞凋亡及心室重構；hs-CRP是急性時相反應蛋白，可直接反映心肌損傷程度。沙庫巴曲纈沙坦通過增加環磷酸鳥苷生成，抑制炎癥反應及氧化應激反應，通過促進一氧化氮合酶生成，來降低炎性因子產生，且劑量越大下調效果越顯著。

本研究顯示，治療后大劑量組AngⅡ、NE、ALD均顯著低于小劑量組，提示大劑量沙庫巴曲纈沙坦對神經內分泌激素的改善效果更顯著。神經內分泌激素活性可通過ALD、NE、AngⅡ水平展現，患者NE水平上升易導致血流動力學障礙，AngⅡ升高會使腎上腺皮質釋放更多的ALD，ALD不斷升高導致體內水鈉潴留，增加血管負擔，加重病情[20]。沙庫巴曲纈沙坦對腦啡肽有抑制作用，可減少腦鈉肽降解，改善血管擴張和心肌肥厚，減輕心臟負擔，且大劑量效果更明顯。本研究顯示2組不良反應比較差異無統計學意義，提示安全性高。

綜上，大劑量沙庫巴曲纈沙坦聯合他汀類藥物治療房顫合并HFpEF效果優于小劑量沙庫巴曲纈沙坦治療，并有利于改善心功能、降低炎性因子及神經內分泌激素水平，且安全性高。