血同型半胱氨酸對急性心肌梗死患者直接經皮冠狀動脈介入治療后院內死亡的影響

李其華，易秋艷，徐廣納，韋紅衛

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）指冠狀動脈斑塊糜爛、破裂造成急性血栓形成、管腔閉塞，引起梗死血管支配的心肌急性缺血、壞死，進而導致惡性致命性心律失常、泵功能衰竭、心源性休克、心臟破裂，甚至死亡，是冠心病最嚴重的類型。近年隨著經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的廣泛開展，AMI患者致殘率和致死率較溶栓時代明顯降低，但仍有部分AMI患者發生院內死亡，因此積極探尋AMI患者院內死亡的影響因素十分重要。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種衍生自甲硫氨酸的非蛋白原性含巰基氨基酸，是蛋氨酸的代謝中間產物，其可通過影響內皮細胞功能、刺激血管平滑肌細胞過度增殖等機制而促進動脈粥樣硬化的發生發展［1-2］。目前，高水平Hcy被認為是心血管疾病的非傳統危險因素。研究表明，高水平Hcy與冠心病、AMI患者遠期預后不良有關［3-4］。但高水平Hcy與AMI患者院內死亡的關系目前尚不清楚。本研究旨在分析血Hcy對AMI患者直接PCI后院內死亡的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月至2018年10月柳州市人民醫院心血管內科收治的310例AMI患者作為研究對象，根據入院時血Hcy將其分為高Hcy組（Hcy＞20.0 μmol/L，47例）和低Hcy組（Hcy≤20.0 μmol/L，263例）。納入標準：（1）行直接PCI者；（2）病歷資料完整者。排除標準：（1）合并先天性心臟病、心肌病、瓣膜性心臟病者；（2）合并嚴重的呼吸系統疾病、肝腎功能不全者；（3）合并自身免疫性疾病者；（4）合并消化道大出血等嚴重出血性疾病者；（5）合并惡性腫瘤、重度貧血者；（6）口服葉酸或維生素B12等影響Hcy代謝的藥物者。本研究經柳州市人民醫院醫學倫理委員會審查通過。

1.2 研究方法 記錄患者的一般資料、實驗室檢查指標及院內死亡情況，其中一般資料包括年齡、性別、吸煙情況、梗死部位、入院時Killip分級、再灌注時間及高血壓、糖尿病、血脂異常、惡性室性心動過速或心室顫動發生情況。實驗室檢查指標包括入院時血Hcy、心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponin I，cTnI）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。

1.3 直接PCI PCI前患者嚼服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg或600 mg（或替格瑞洛180 mg），采用Judkins法行左、右冠狀動脈造影以明確梗死相關動脈及冠狀動脈病變情況（包括嚴重冠狀動脈病變支數及合并左主干病變情況），并行標準PCI治療。嚴重冠狀動脈病變定義為主要冠狀動脈或其主要分支直徑狹窄率≥70%。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據處理。計量資料先采用Shapiro-Wilk法進行正態性檢驗，符合正態分布時以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布時以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以〔n（%）〕表示，組間比較采用χ2檢驗。AMI患者直接PCI后院內死亡的影響因素分析采用單因素、多因素Logistic回歸分析；繪制ROC曲線以評價血Hcy對AMI患者直接PCI后院內死亡的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料、實驗室檢查指標及院內死亡率比較 兩組患者性別、吸煙率、梗死部位、入院時Killip分級、再灌注時間、糖尿病發生率、血脂異常發生率、惡性室性心動過速或心室顫動發生率及cTnI、CK-MB、hs-CRP比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。高Hcy組患者年齡大于低Hcy組，高血壓發生率、NT-proBNP、院內死亡率高于低Hcy組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料、實驗室檢查指標及院內死亡率比較Table 1 Comparison of general information，laboratory indicators and in-hospital death rate between the two groups

2.2 兩組患者梗死相關動脈及冠狀動脈病變情況比較 兩組患者梗死相關動脈、嚴重冠狀動脈病變支數、合并左主干病變者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者梗死相關動脈及冠狀動脈病變情況比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of infarction-related artery and coronary artery lesions between the two groups

2.3 AMI患者直接PCI后院內死亡的影響因素 將AMI患者直接PCI后是否發生院內死亡作為因變量（賦值：是=1，否=0），將年齡（實測值）、性別（賦值：男=1，女=0）、吸煙（賦值：是=1，否=0）、梗死部位（賦值：前壁=1，非前壁=0）、入院時Killip分級（賦值：Ⅳ級=4，Ⅲ級=3，Ⅱ級=2，Ⅰ級=1）、再灌注時間（實測值）、高血壓（賦值：有=1，無=0）、糖尿病（賦值：有=1，無=0）、血脂異常（賦值：有=1，無=0）、惡性室性心動過速或心室顫動（賦值：有=1，無=0）、血Hcy（賦值：＞20.0 μmol/L=1，≤20.0 μmol/L=0）、cTnI（實測值）、CK-MB（實測值）、hs-CRP（實測值）、NT-proBNP（實測值）、梗死相關動脈（賦值：左前降支=3，左回旋支=2，右冠狀動脈=1）、嚴重冠狀動脈病變支數（賦值：三支病變=3，雙支病變=2，單支病變=1）、合并左主干病變（賦值：是=1，否=0）作為自變量，進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、入院時Killip分級、惡性室性心動過速或心室顫動、血Hcy、CK-MB、hs-CRP及嚴重冠狀動脈病變支數可能是AMI患者直接PCI后院內死亡的影響因素（P＜0.05），見表3。將單因素Logistic回歸分析中P＜0.05的指標作為自變量，進一步行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，入院時Killip分級、血Hcy、hs-CRP及嚴重冠狀動脈病變支數是AMI患者直接PCI后院內死亡的獨立影響因素（P＜0.05），見表4。

表3 AMI患者直接PCI后院內死亡影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 3 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors of in-hospital death in AMI patients after primary PCI

表4 AMI患者直接PCI后院內死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of in-hospital death in AMI patients after primary PCI

2.4 血Hcy對AMI患者直接PCI后院內死亡的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，血Hcy預測AMI患者直接PCI后院內死亡的曲線下面積為0.682〔95%CI（0.516，0.848）〕，最佳截斷值為21.2 μmol/L，靈敏度為0.455，特異度為0.880，見圖1。

圖1 血Hcy預測AMI患者直接PCI后院內死亡的ROC曲線Figure 1 ROC curve of blood Hcy in predicting in-hospital death in AMI patients after primary PCI

3 討論

研究表明，Hcy升高是冠心病的非傳統危險因素，且隨著Hcy升高冠狀動脈病變嚴重程度明顯加重［5］。一項納入3 056例接受冠狀動脈造影患者的大型前瞻性隊列研究顯示，Hcy水平與冠狀動脈疾病嚴重程度相關［6］。孫佳音等［7］研究結果顯示，高同型半胱氨酸血癥與35歲以下青年冠心病患者冠狀動脈病變嚴重程度明顯相關。熊日新等［8］研究結果顯示，Hcy水平與冠狀動脈Gensini積分呈正相關，Hcy水平升高可增加AMI發生風險。本研究結果顯示，高Hcy組和低Hcy組患者嚴重冠狀動脈病變支數比較差異無統計學意義，分析其原因可能與本研究納入的樣本量較小有關。

研究表明，高Hcy與冠心病患者不良預后有關。RALLIDIS等［3］研究結果顯示，Hcy是穩定型冠狀動脈疾病患者遠期心源性死亡的獨立預測因子。HASSAN等［4］研究結果顯示，PCI前Hcy水平升高與患者遠期死亡風險升高相關。段瑋麗等［9］對340例急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者PCI后隨訪12～35個月，結果顯示，伴有高水平Hcy的急性STEMI患者全因死亡、心源性死亡風險更高，提示Hcy是急性STEMI患者PCI后遠期預后的獨立預測因素。黃帥等［10］研究報道，Hcy升高增加了AMI患者急診PCI后24個月內主要不良心腦血管事件發生風險。但Hcy升高與AMI患者院內死亡的關系目前研究較少。本研究結果顯示，高Hcy組患者院內死亡率高于低Hcy組，在校正其他因素影響后，入院時血Hcy＞20.0 μmol/L是AMI患者直接PCI后院內死亡的危險因素。血Hcy預測AMI患者直接PCI后院內死亡的曲線下面積為0.682〔95%CI（0.516，0.848）〕，最佳截斷值為21.2 μmol/L，靈敏度為0.455，特異度為0.880，提示血Hcy對AMI患者直接PCI后院內死亡的預測價值不高，但特異度較高。

分析高水平Hcy加重冠狀動脈病變嚴重程度及增加冠心病、AMI患者不良預后發生風險的原因可能如下：（1）Hcy對內皮細胞的影響：內皮細胞可通過調節血管張力、通透性、炎癥和細胞生長而在維持血管壁穩態中起關鍵作用，故內皮細胞損傷或功能紊亂會對血管穩定性產生影響。高Hcy代謝過程中會產生活性氧（reactive oxygen species，ROS），引起內皮細胞氧化應激，損傷線粒體和內質網，抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成和分泌，進而導致內皮細胞功能障礙［11-13］。（2）Hcy對血管平滑肌的影響：血管平滑肌細胞過度增殖會促進動脈粥樣硬化的發生發展。ZHAN等［14］研究發現，Hcy可通過上調血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT-1R）、細胞外信號調節激酶1/2和p38絲裂原活化蛋白激酶表達而引起血管平滑肌細胞增殖。紀昕等［15］研究發現，Hcy可上調血管平滑肌內小凹蛋白1表達、降低內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活性、抑制NO釋放并活化PI3K/Akt信號通路，進而促進血管平滑肌細胞增殖。（3）Hcy對血脂代謝的影響：高Hcy能增加LDL自身氧化修飾，促進血管壁脂質沉積和泡沫細胞形成，進而加快動脈粥樣硬化的發生發展［16］；此外，其還可以影響肝臟脂質代謝，升高LDL、降低HDL，進而促進動脈粥樣硬化［17］。（4）Hcy對炎癥因子表達的影響：C反應蛋白是血管壁的主要炎癥因子。單核巨噬細胞是主要炎癥細胞，其可分泌單核細胞趨化蛋白1、細胞黏附因子、白介素等炎癥因子，進而參與炎癥反應。PANG等［18］研究表明，Hcy通過激活NMDAr-ROS-MAPK-NF-κB信號通路可誘導大鼠血管平滑肌細胞表達C反應蛋白。LI等［19］研究表明，Hcy通過胱硫醚γ-裂解酶（cystathionine gamma lyase，CSE）啟動子的DNA高甲基化而抑制CSE-硫化氫（hydrogen sulfide，H2S）信號傳導，進而觸發巨噬細胞的炎癥反應。（5）Hcy對凝血功能和血栓形成的影響：高Hcy可增加Ⅴ、Ⅻ凝血因子的活性，誘導組織因子表達，促進纖溶酶原激活物抑制劑的基因表達，增加血栓素A2合成，進而促進血小板活化、聚集，形成血栓［20］。（6）Hcy對抗血栓藥物的影響：高Hcy可降低阿司匹林的抗血小板聚集作用，導致患者發生阿司匹林抵抗，增加不良心血管事件發生風險［21］。（7）高Hcy可增強吸煙、糖尿病等傳統危險因素的致動脈粥樣硬化作用［22-23］。（8）高Hcy患者常為年齡較大的患者，且其可以增加患者高血壓發病風險，上述心血管危險因素叢集性存在會導致冠狀動脈病變程度加重，心肌供血明顯下降，心功能嚴重損傷，使患者易發生心力衰竭、心源性休克等嚴重并發癥，導致住院死亡率升高。

綜上所述，入院時血Hcy＞20.0 μmol/L的AMI患者直接PCI后院內死亡率較高，且其是AMI患者直接PCI后院內死亡危險因素，應引起臨床重視。但本研究為單中心、回顧性研究，且樣本量較小，所得結論仍有待今后聯合多中心、增加樣本量的前瞻性研究進一步證實。

作者貢獻：李其華負責研究的設計、資料收集整理，撰寫論文，對文章整體負責；易秋艷、徐廣納負責資料收集；韋紅衛負責質量控制與審校。

本文無利益沖突。