基于文獻計量學和可視化技術分析結節性硬化癥的全球研究現狀及趨勢

楊敏

(遵義市第一人民醫院，遵義醫科大學第三附屬醫院，貴州 遵義 563000)

結節性硬化癥 (Tsc) 是一種神經皮膚疾病，大約每6 000～10 000 人中就有 1 人受到影響，該疾病在臨床上不常見，有被忽視的風險[1]。Tsc是一種細胞增殖和遷移障礙產生錯構瘤從而影響皮膚和大腦發生良性腫瘤或癌癥的疾病，并且還涉及心臟、腎臟、肺和眼睛等器官，臨床以智力低下、癲癇和面部血管纖維瘤三聯癥為主要表現[2]。大部分患者出現面部血管纖維瘤或其他早發性癲癇綜合征時，就診于神經科或皮膚科門診，可能存在漏診或誤診的情況[3]。近幾十年來，隨著醫學技術的發展，人們對Tsc的生理病理機制、臨床表現、影像學診斷、基因檢測及治療上均取得了較大的進展，為了便于醫務工作者及時了解該疾病目前的研究狀態及研究趨勢，本研究以文獻數據庫和文獻計量特征的信息對已有的文獻進行分析，定性和定量評估研究活動隨時間的變化趨勢，展示全球研究現狀，預測未來發展趨勢。同時，利用可視化技術展示研究領域某些具體信息及熱點，以期通過文獻計量分析及可視化技術分析Tsc全球研究現狀，了解其研究趨勢及相關研究熱點，為Tsc的臨床及科研提供一定的思路及方向。

1 資料與方法

1.1 數據來源

系統檢索Web of Science(WOS)核心合集數據庫中文獻，選擇Science Citation Index Expanded (SCI-EXPANDED)以保證所檢索文獻的準確性。

1.2 檢索策略

選擇2010年1月1日—2021年6月24日所收錄的文獻，主題詞檢索為tuberous sclerosis，tuberous sclerosiscomplex；納入文獻類型為“ARTICLE”。

1.3 數據采集

導出檢索文獻全記錄(標題、出版年月、作者、國家、出版期刊名稱、關鍵詞和摘要)及引用的參考文獻，由兩名研究者獨立對提取數據整理，若存在分歧由第三名研究者加入討論達成共識解決。

1.4 文獻計量學分析

本文利用Co-Occurrence9.9(COOC9.9)[4]軟件進行同義詞合并、頻次統計，對作者機構、期刊等進行文獻計量學分析。

1.5 可視化分析

運用VOS viewer(1.6.16)軟件對相關文獻(國家、機構、期刊)耦合分析、關鍵詞共現分析等進行直觀化展示。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

共檢索出3 380篇文獻，86個國家，1 003份期刊，3 257個機構，19 030位作者參與了相關文獻的出版。

2.2 全球關于結節性硬化癥的研究現狀

2.2.1 全球的年相關文獻發表量

2010年—2015年發文量呈上升趨勢，2016年—2018年變化不大，2019年—2020年的發表量略有降低，每年的發文量均大于200篇(見圖1)。

2.2.2 國家相關文獻發表量及質量

統計結果顯示，近年全球出版Tsc相關文獻量排前五名的國家依次是美國、中國、意大利、日本、德國。被引頻次排前五名的國家依次為美國、中國、加拿大、意大利、英國(見表1)。

2.2.3 作者的相關文獻發表量

作者的相關文獻發表量排前十名的作者依次為：Sahin Mustafa(75篇，被引3 125頻次)、Kwiatkowski David J(70篇，被引3 564頻次)、Moss Joel(48篇，被引1 732頻次)、Jozwiak Sergiusz(46篇，被引2 014頻次)、Thiele Elizabeth A(44篇，被引1 984頻次)、Henske Elizabeth P(42篇，被引1 138頻次)，Aronica Eleonora(39篇，被引1 490頻次)，Krueger Darcy A(36篇，被引1 689頻次)，Kotulska Katarzyna(33篇，被引817頻次)，Wu Joyce Y(30篇，被引1 031頻次)。

2.2.4 期刊的相關文獻發表量及被引頻次

近年全球出版Tsc相關文獻量排前五名的期刊依次為：PLoS One，Epilepsia，Journal of biological chemistry，Pediatric neurology，Scientific reports。被引頻次排前五名的期刊依次為：Epilepsia，PLoS One，Proceedings of the national academy of sciences of the united states of Amercia，Molecular cell，Journal of biological chemistry(見表2)。

圖1 全球發表趨勢(2010年1月1日—2021年6月24日)

表1 國家/地區的相關文獻發表量及質量

表2 期刊的相關文獻發表量及被引頻次

2.2.5 機構的相關文獻發表量及質量

全球發表Tsc相關文章量排前五名的機構依次為：哈佛大學、哈佛醫學院、馬薩諸塞州總醫院、布里格姆女子醫院、加州大學洛杉磯分校；被引頻頻次排前五名的機構依次為：哈佛大學、麻省理工學院、布里格姆女子醫院、辛辛那提大學、加州大學洛杉磯分校(見表3)。

2.2.6 我國主要研究機構及相關作者

我國Tsc相關文章發文量排前五名的機構依次為：中國醫學科學院(52 篇)、中國協和醫科大學(43 篇)、復旦大學附屬華山醫院(37 篇)、首都醫科大學附屬宣武醫院(30 篇)、上海交通大學(28 篇)(見表4)。

2.2.7 主要研究領域

關于Tsc發表文章數量排前五名的研究領域依次為：神經科學與神經病學、生物化學與分子生物學、腫瘤學、兒科學、科學與技術—其他主題(見表5)。

2.3 文獻耦合分析

2.3.1 國家文獻耦合入選標準

表3 機構的相關文獻發表量及質量

表4 中國發表文章最多的機構及被引頻次

納入標準：國家最少出版5 篇相關文獻，該國家出版的相關文獻至少被引用了20 次。排除標準：文獻中的共同作者超過25 位。最終納入46 個國家，其中總聯系強度排前五名的國家依次為：美國(1 910 110)、中國(657 480)、意大利(502 148)、德國(450 721)、英國(446 588)。聯系強度最大國家為美國和中國(240 729)，其次為美國和意大利(146 201)、美國與英國(135 745)、美國與德國(129 581)，美國與荷蘭(127 025)(見圖2)。

表5 TSC研究領域及發文量

兩個球體之間的連線越粗說明聯系強度越大，球體越大說明總聯系強度越大

2.3.2 機構的文獻耦合入選標準

納入標準：國家最少出版10 篇相關文獻，該國家出版的相關文獻至少被引用了20 次。排除標準：文獻中的共同作者超過25 位。3 257個機構中共納入172個機構，其中總聯系強度排前五名的機構依次為：Harvard Univ(332 415)，Brigham & Womens Hosp(246 996)，Harvard Med Sch(245 708)，Cincinnati Childrens Hosp Med Ctr(201 949)，Childrens Mem Hlth Inst(186 401)。強度最大的聯系機構為Harvard Univ和Brigham & Womens Hosp(15 305)，其次為Harvard Univ和Harvard Med Sch(106 23)，Harvard Med Sch和Brigham & Womens Hosp(9 811)，Cincinnati Childrens Hosp Med Ctr和Harvard Univ(8 844)、Massachusetts Gen Hosp和Harvard Univ(8 281)(見圖3)。

2.4 共現分析

運用VOSviewer軟件對關鍵詞共現分析，通過研究高頻關鍵詞對Tsc的研究熱點進行直觀化展示。在Tsc的相關文獻中以共同出現次數8 次以上為納入標準，最終在5 026 個關鍵詞中納入172 個關鍵詞進入分析，球體越大說明出現頻次越高，在收集的文獻中，出現頻次排前五名的關鍵詞依次為：tuberous sclerosis(941 次)，epilepsy(290 次)，mtor(260 次)，angiomyolipoma(159 次)，tsc2(139 次)(見圖4)。

圖3 機構的文獻耦合

圖4 關鍵詞的文獻耦合

圖中展示的是不同的研究方向：藍色是Tsc的相關研究，紅色是Tsc機制的相關研究，黃色是血管平滑肌脂肪瘤相關研究，綠色是對癲癇的相關研究。在Tsc相關研究中出現頻次排前五名的關鍵詞依次為tuberous sclerosis(941 次)，everolimus(108 次)，children(74 次)，mtor inhibitors(68 次)，subependymal giant cell astrocytoma(57 次)。癲癇的相關研究中出現頻次排前五名的關鍵詞依次為epilepsy(290 次)，seizures(86 次)，epilepsy surgery(68 次)，focal cortical dysplasia(60 次)，attention deficits(59 次)，autism spectrum disorders(59 次)。機制相關研究頻次排前五名的關鍵詞依次為mtor(260 次)，tsc2(139 次)，radiation therapy(130 次)，tsc1(95 次)，mtorc1(79 次)，autophagy(86 次)。對血管平滑肌脂肪瘤相關研究中出現頻次排前五名的關鍵詞依次為angiomyolipoma(159 次)，lymphangioleiomyomatosis(110 次)，mammalian target of rapamycin(55 次)，pecomas(46 次)，kidney(38 次)。

2.5 Tsc研究的發展趨勢分析

通過VOSviewer軟件中的疊加可視化功能，分析Tsc的發展趨勢。文章整理了從2015年—2020年的熱點研究方向(減去均值除以標準差)，并歸納出該時間段出現頻率較高的關鍵詞(見圖5)。圖中右下角有一顏色從深到淺排列的刻度線，圓圈的顏色越接近深色說明關鍵詞出現的越早，越接近淺色則說明越接近當前的研究熱點。其中，機制及血管平滑肌脂肪瘤范圍內的球體大多是藍色，含有少量部分藍色和黃色球體，結節性硬化癥及癲癇范圍內的球體則包含了綠色和黃色球體，且結節性硬化癥范圍內的黃色球體較多。黃色球體主要有：everolimus，children，Tsc1，sega及astrocytes等。

圖5 關鍵詞的發展趨勢分析

3 討 論

3.1 發文總概況

通過對發表文章數量的分析，結果發現，2010年—2015年發表的文章呈增長趨勢，2016年—2018年趨于穩定，2019年—2020年略有降低，每年的發文量均大于200 篇，提示Tsc疾病仍是當前的研究熱點。納入Tsc研究類型的文章共3 380篇，其中美國發表文章數量最多，共1 628篇，占據所有文獻的一半以上，從文獻的數量來看美國對Tsc的研究貢獻最大。其次是中國、意大利、日本、德國。預測未來幾年Tsc相關研究文獻不會呈增加趨勢，但研究的熱度可能仍不會降低，主要研究仍集中在美國、中國、意大利等國家。

3.2 研究機構對比

在所有國家中，Tsc研究權威的機構集中在美國。全球發表相關文章數量進入前十的機構中，8 個位于美國，2 個位于荷蘭。其中哈佛大學的發文量及文獻的總引用頻次高居榜首，是Tsc研究的權威機構。值得一提的是麻省理工學院雖然發文量僅有27 篇，但被引用頻次卻高居第二位，提示該機構發表的文章質量相對較高，具有較強的可信度。辛辛那提兒童醫院醫學中心的發文量及引用頻次均排列前十，說明該機構是研究Tsc與兒童相關的權威機構。此外我國目前也有一些致力于研究Tsc的機構，其中中國醫學科學院(52 篇)的研究文章最多，其次是中國協和醫科大學(43 篇)、復旦大學附屬華山醫院(37 篇)等。在排名前十的機構中，中國學術研究會發表的文章數量排列第八(21 篇)，但引用頻次在國內發文機構中排列第三名(1 016次)，表明該機構發表的文章質量及可信度相對較高。除此之外，我國雖有獨立開展Tsc的研究，但也不少研究是與國外合作進行。上述分析提示我國相關研究機構，尤其是大型醫學中心也致力于Tsc的研究，并且積極尋求與國外機構合作。我們與美國的Tsc研究中心合作可能是一個較好的選擇，有助于在將來取得更大進步。

3.3 作者及期刊

在所有發表的Tsc相關研究文獻中，作者Sahin Mustafa發文量最大，其發表的文章被引用頻次為3 125，其次是Kwiatkowski David J(70篇，被引頻次3 564)和Moss Joel(48 篇，被引頻次1 732)，說明以上作者對Tsc的相關領域的研究較權威，Tsc研究者可多參考他們的文獻。我國在該領域發表比較有影響力的文獻作者主要來自于山東醫科大學，上海交通大學，四川大學華西醫學院，山東大學齊魯醫院及首都醫科大學等，部分機構與國外機構之間存在合作。在對全球的期刊分析中我們發現，Tsc相關文獻發表量最多的是PLoS One，總被引頻次位居第二，表明該期刊可能為相關領域全球投稿的熱門期刊。發文量排在第二位的期刊是Epilepsia，該期刊的總被引頻次最高，表明其在Tsc相關研究領域影響力可能最強。

3.4 關于Tsc的文獻合作情況

通過耦合分析可以清楚地看到美國與各個國家幾乎均有合作，其聯系強度系數高居榜首。依次為中國(657 480)、意大利(502 148)、德國(450 721)、英國(446 588)。結合中國的發文量及引用頻次的統計及文獻合作情況分析，中國雖然與別的國家關聯強度大，發文量也排列第二，但總的引用頻次不高，提示在該研究領域，中國仍需要加強與世界其他國家合作(尤其是北美及歐洲等西方國家)，進一步提高研究質量。文獻耦合分析提示與全球相關研究單位關聯最強的前五個研究機構均來源于美國，排序由高到低依次為Harvard Univ(332 415)，Brigham & Womens Hosp(246 996)，Harvard med Sch(245 708)，Cincinnati Childrens Hosp Med Ctr(201 949)，Childrens Mem Hlth Inst(186 401)。該結果提示上述機構相關研究成果值得多關注。

3.5 Tsc研究熱點及演變趨勢

Tsc是一種少見的、以多器官錯構瘤病變為特征的常染色體顯性遺傳性神經皮膚綜合征，人體幾乎所有器官和組織均被累及，包括腦、皮膚、心臟、腎、眼、肺、骨骼等，疾病給患者帶來的經濟負擔及低質量的生活使學者不斷進行研究以期將來給患者帶來更大獲益。通過分析發現2010年—2021年的前期及中期的熱點研究主要集中在疾病的臨床研究中，包括疾病的診斷、臨床表現、發病機制。主要的臨床表現集中在對肝腎等器官及血管瘤的影響等方面[5-6]，發病機制集中在細胞凋亡、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、絲氨酸—蘇氨酸激酶(AKT)等靶點的研究[7-9]。Tsc的臨床表現形式多樣化，隨著患者的年齡變化[10]，致殘性神經缺陷是最常見的后果，如發生癲癇、自閉癥譜系障礙及智力下降甚至殘疾[11]，因此中期的研究集中于Tsc誘發癲癇的臨床表現及腦電圖診斷、外科手術治療等[12-13]。對于作用機制集中在細胞的自噬、Tsc2、mTORCI等的研究[14-16]。當前的研究主要集中在發病機制、對兒童的影響及藥物治療等。有研究表明，Tsc主要是由Tsc1及Tsc2基因的突變所致，Tsc2的突變頻率高于Tsc1[11]，但是10%～20%患者不能檢測到基因突變[17]，因此需要對未知的作用機制進行研究。目前研究顯示，Tsc與微型核糖核酸MicroRVA內質網應激及此相應的生物學特征及相關通路有關。Tsc患者部分在兒童期或嬰兒時期就可以得到診斷，智力殘疾及癲癇發作是兒童期最常見的表現，其次是心臟橫紋肌瘤[20-21]，因此對兒童進行定向遺傳咨詢發揮至關重要的作用。當前的研究熱詞為children，brain，brain tumor，spasms等。Tsc的治療是目前研究的重要方向，藥物治療的熱詞是依維莫司(everolimus)，該藥屬于雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑，可用于治療與Tsc相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)、血管平滑肌脂肪瘤Tsc病變的治療[3]，但目前尚未證明Tsc相關的其他疾病使用這類藥物后是否能從中獲益，且尚未證明結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤的患者是否能夠改善相關癥狀，延長總生存期，可能成為該病未來的研究方向之一。

綜上所述，如何通過對Tsc病理生理機制的全面研究，以基因組學為基礎，探尋更多有效且持久的靶點，并通過這些靶點研制出有效的分子靶向治療藥物，從根本上改善Tsc患者的生活質量及預后，仍具有較大的臨床意義。