2 型糖尿病患者脂代謝異常和干眼的相關性研究

聶宇，曾孝宇，張琛，高飛，趙少貞

（1.天津醫科大學眼科醫院屈光與角膜病科，天津 300384；2.天津市南開區三潭醫院眼科，天津 300193；3.天津醫科大學研究生院，天津 300070）

2 型糖尿病已成為全世界對健康影響最嚴重的疾病之一，中國成年人的糖尿病患病率已高達12.8%，約為1.298 億人[1]。糖尿病會導致多種眼部并發癥，除最常見的糖尿病性視網膜病變外，干眼已經成為最常見的眼表并發癥[2]。有研究表明，糖尿病患者干眼發生率是正常人的2.72 倍以上[3]。糖尿病患者的干眼主要是瞼板腺功能異常導致的，而瞼板腺功能異常又與脂代謝異常息息相關[4-5]。而且還有研究顯示，脂代謝異常人群的干眼發生率是正常人群的6 倍。其中蒸發過強型（脂質缺乏型）干眼占80.8%[6-7]，而且糖尿病患者中脂代謝異常的發生率是正常人群的3倍[8]。所以本研究對2 型糖尿病患者脂代謝異常和干眼的相關性進行分析，從而提高對2 型糖尿病患者血脂檢查和眼表情況的重視，以便在隨診中提供及時有效的建議和診治，提高其生活質量。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2019—2020 年在天津市南開區三潭醫院糖尿病科門診就診的2 型糖尿病患者77 例，其中男34 例，女43 例，年齡58～73 歲，糖尿病病程5～9 年，空腹血糖均控制平穩（口服降糖藥或合并注射胰島素），未發生糖尿病視網膜病變。根據脂代謝情況分為A 組40 例（脂代謝異常），平均年齡（66.93±6.35）歲；B 組37 例（脂代謝正常），平均年齡（64.97±6.09）歲。

排除標準：排除半年內眼科手術史，眼部外傷史，眼部炎癥疾病以及可引起眼表淚膜異常的其他疾病（眼瞼位置異常、倒睫、翼狀胬肉等），維生素A缺乏，過敏造成的眼部不適，干燥綜合征、風濕、類風濕等自身免疫性疾病，藥物神經毒性作用及有精神、心理疾患，及配戴角膜接觸鏡史，長期使用眼藥或影響淚液分泌藥物史等的患者。本研究符合赫爾辛基宣言并經天津市南開區三潭醫院及天津醫科大學眼科醫院倫理委員會批準，已在中國臨床試驗中心注冊（注冊號：ChiCTR-ROC-17011707），所有研究對象在檢查前均簽署知情同意書。

干眼診斷標準[中國干眼專家共識：檢查和診斷（2020 年）]：（1）有眼干、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等主觀癥狀之一，和淚膜破裂時間（BUT）≤5 s 或淚液分泌實驗（Schirmer Ⅰtest）≤5 mm/5 min。（2）有上述主觀癥狀之一，和5 s＜BUT≤10 s 或5 mm/5 min＜Schirmer Ⅰtest≤10 mm/5 min，同時角膜熒光素鈉染色呈陽性[9-10]。

1.2 方法

1.2.1 血脂檢測 血脂結果均為入組患者在糖尿病科隨診中近1 個月門診化驗所得。檢測儀器為蔡司-120 綜合化驗儀。診斷標準參考了世界衛生組織、中華醫學會臨床指南制訂的標準流程[11]及中國成人脂代謝異常防治指南中的脂代謝異常診斷標準[12]:總膽固醇（TC）≥6.20 mmol/L、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）≥4.10 mmol/L、甘油三酯（TG）≥2.30 mmol/L，以上3 項指標中的一項或者以上異常，可診斷為脂代謝異常。

1.2.2 干眼問卷調查（OSDI 量表） OSDI 量表共12 個問題，根據發生頻率，分為0 分（無）、1 分（有時）、2 分（約一半時間發生）、3 分（經常發生）、4 分（持續發生），最終評分為得分總和×100÷（答題數目×4），根據最后總分分為3 組：輕度癥狀組（0～12 分）、中度癥狀組（13～32 分）、重度癥狀組（＞33）[2]。

1.2.3 BUT 使用角膜熒光素鈉染色試紙，每只眼測量3 次，取平均值記錄，正常BUT＞10 s。

1.2.4 角膜熒光素鈉染色（fluorescein，FL） 使用角膜熒光素鈉染色試紙染色，根據角膜上皮熒光著染（superficial punctuate keratopathy，SPK） 評分表評分[13]：評分采用12 分法：將角膜分成4 個象限，每個象限0～3 分，無著染為0 分，1～30 個點狀著染為1 分，＞30 個點狀著染但著染點未融合為2 分，出現角膜點狀著色融合、絲狀物及潰瘍等為3 分。

1.2.5 Schirmer Ⅰtest 測量染色劑潤濕長度＜10 mm/5 min 為低分泌，＜5 mm/5 min 為干眼。

1.2.6 眼表分析儀 本研究使用Keratograph 5M非侵入式眼表綜合分析儀，在暗室中檢查順序依次為：淚河高度（TMH）、非侵襲性淚膜破裂時間（NIBUT）和瞼板腺缺失評分，每眼重復檢查3 次，每次間隔5 min，最后取平均值記錄。

1.2.7 Lipiview 眼表面干涉儀 Lipiview 眼表面干涉儀能通過鏡面反射的白光干涉原理，對眼表功能紊亂患者的淚膜進行視覺檢測與成像記錄。常用來測量淚膜脂質層的厚度、與眨眼的頻率以及不完全眨眼次數（Partial Blinks，PB）。

1.3 統計學處理 所有數據采用SPSS19.0 統計學軟件包進行統計學分析，數據呈正態分布以均數±標準差顯示統計資料，非正態分布以M（Q1，Q3）表達。對非等級計數資料的組間比較采用卡方檢驗，對于等級計數資料的組間比較采用獨立樣本t 檢驗以及One way ANOVA 檢驗，相關性分析統計采用Spearman 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 本研究共納入糖尿病患者77 例（154 只眼），干眼總發病率為64.9%，瞼板腺缺失病例占55.2%。本研究兩組間病程、年齡差異無統計學意義。A 組TC、TG、LDL-C 以及干眼患病率均高于B 組（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組間病程、年齡、血脂、干眼發生率的比較（±s）Tab 1 Comparison of course of disease，age，blood lipid and incidence of dry eye between two groups（±s）

表1 兩組間病程、年齡、血脂、干眼發生率的比較（±s）Tab 1 Comparison of course of disease，age，blood lipid and incidence of dry eye between two groups（±s）

注：TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；TG：甘油三酯; A 組：脂代謝異常；B 組：脂代謝正常

?組別例數病程（年）年齡（歲）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）TG（mmol/L）干眼患病率（%）A 組408.10±0.8466.93±6.357.52±1.485.15±0.964.78±1.3073.80 B 組375.81±0.7764.97±6.904.45±0.772.99±0.561.45±0.3455.40 t/χ20.0670.05711.54410.81333.1195.682 P 0.7970.8120.0010.0020.0010.017

2.2 兩組間眼表參數的比較 兩組間BUT 及OSDI 評分均有統計學差異（P＜0.05），而SchirmerⅠtest、角膜染色、瞼板腺缺失評分、NIBUT、TMH 及淚膜脂質層厚度差異均無統計學意義（表2）。兩組間BUT 及OSDI 評分均有統計學差異（P＜0.05），而SchirmerⅠtest、角膜染色、瞼板腺缺失評分、NIBUT、TMH 及淚膜脂質層厚度差異均無統計學意義（表2）。

表2 兩組間眼表參數比較[±s，M（Q1，Q3）]Tab 2 Comparison of ocular surface parameters between the two groups[±s，M（Q1，Q3）]

表2 兩組間眼表參數比較[±s，M（Q1，Q3）]Tab 2 Comparison of ocular surface parameters between the two groups[±s，M（Q1，Q3）]

注：BUT：淚膜破裂時間；Schirmer Ⅰtest：基礎淚液分泌；NIBUT：平均淚膜破裂時間；OSDI：干眼問卷調查；TMH：淚河高度；A 組：脂代謝異常；B 組：脂代謝正常

組別 例數 眼（只）瞼板腺缺失評分（分）A 組4080 4（2，10）5（0，20）0（0，2）1（0，3）B 組3774 5（3，11）7（0，28）0（0，2）1（0，3）Z/t-4.245-1.471-0.821-0.276 BUT（s）SchirmerⅠtest（mm）角膜染色評分（分）TMH(mm)0.24（0.09，0.60）0.21（0.12，0.66）-0.478 P 0.0000.1410.4110.7820.5810.633 NIBUT（s）7.97（2.04，24.02）7.98（2.82，23.83）-0.551脂質層厚度(nm)66（34，100）0.21（0.12，0.66）-0.903 0.367 OSDI（分）16.20±4.20 8.08±3.65-8.357 0.000

2.3 血脂指標與眼表相關參數的相關性分析 本研究中發現OSDI 與TC（r=0.706，P=0.000）、LDL-C（r=0.653，P=0.000）以及TG（r=0.763，P=0.000）呈正相關（圖1）；BUT 與TC（r=-0.310，P=0.000）、LDL-C（r=-0.262，P=0.001）以及TG（r=-0.303，P=0.000）呈負相關（圖2）；Schirmer I test 與TC（r=-0.207，P=0.010）、LDL-C（r=-0.164，P=0.042）以及TG（r=-0.234，P=0.003）呈負相關（圖3）。

圖1 OSDI 與TC、LDL-C 及TG 的相關性Fig 1 Relationship of OSDI with TC,LDL-C and TG

圖2 BUT 與TC、LDL-C 及TG 的相關性Fig 2 Relationship of BUT with TC,LDL-C and TG

圖3 SchirmerⅠtest 與TC、LDL-C 及TG 的相關性Fig 3 Relationship of Schirmer Ⅰtest with TC,LDL-C and TG

3 討論

干眼是糖尿病最常見的眼表并發癥[3]，通常表現有異物感、搔抓感、燒灼感和視力波動等，臨床檢查可以表現為淚液分泌量下降、淚膜穩定性下降、淚液成分不良、瞼板腺功能障礙、結膜小血管迂曲擴張，以及瞼緣形態和瞼緣分泌物的變化及瞼板腺的缺失等[14-15]。

糖尿病相關干眼的發病機制較復雜，且與非糖尿病相關干眼的發病機制有所不同[16]。主要包括：（1）長期血糖異常導致角膜、結膜上皮細胞改變，造成淚膜成分與淚液動力學異常[4]。（2）瞼板腺功能不全，淚膜脂質層成分異常，淚膜滲透壓改變，淚膜穩定性下降[4]。（3）糖尿病患者抵抗力低，反復發生瞼板腺炎，使瞼板腺正常結構、功能發生改變[17]，造成無法正常分泌瞼脂，而且瞼板腺炎的細菌會分解瞼脂，從而降低淚脂量，淚膜穩定性進一步下降[18]。（4）慢性高血糖可損傷角膜周圍神經，表現為瞬目減少、瞼脂分泌減少，以及淚腺神經刺激的減少，導致淚液分泌量減少[4]。

我國一項針對眼科門診就診的2 型糖尿病患者與同時期健康體檢的正常人群的研究發現，2 型糖尿病患者干眼發生率為58.40%，而對照組為26.80%[19]。另一項對220 例2 型糖尿病患者與50 名健康人的研究表明，2 型糖尿病患者干眼發生率是正常人的2.72 倍[3]。另外，與非糖尿病人群相比，糖尿病患者的干眼主訴癥狀程度較重、瞼板腺的形態與功能發生異常的概率和程度也較非糖尿病人群明顯升高[5]。還有研究發現，糖尿病患者隨著瞼板腺異常程度的加重，淚膜穩定性顯著下降，淚液蒸發速度變快[20-21]，導致其BUT 明顯縮短。而且不健康的淚膜成分，也影響了淚膜神經反饋環，造成淚液分泌的異常[22]，同時導致其眼部主觀感受異常。在本研究中，2 型糖尿病患者干眼的發生率高達64.9%，與其他學者研究結果一致。

流行病學研究還發現，干眼患者60%以上存在瞼板腺功能不全[23]，而瞼板腺功能不全人群中脂代謝異常的患病率顯著高于正常人群[24]。有研究指出，2 型糖尿病患者中發生脂代謝異常的概率是正常人群的3 倍[3]，而且，糖尿病患者中瞼板腺功能不全的比例高達75%[25]。本研究也發現，脂代謝異常的2 型糖尿病患者干眼發生率顯著高于脂代謝正常的2型糖尿病患者。有文獻表明，糖尿病患者的干眼主訴癥狀程度較重[5]。本研究篩選的患者為病程5～9 年的2 型糖尿病患者，其神經功能尚未表現出損害很嚴重的現象[23]，而且，在干眼的診斷中，OSDI 評分量表是一項主觀的檢測指標，其明顯的差異，表明脂代謝異常可能影響淚膜的脂質層，而脂質層通常起到潤滑眼表的重要作用。在診斷干眼的各項檢查中，BUT 具有良好的一致性、敏感性和特異性，本研究中，脂代謝正常組與異常組的BUT 表現出了明顯差異，充分說明脂代謝影響BUT。脂代謝異常的患者，隨著瞼板腺形態和分泌功能異常的發生、發展，淚膜油脂成分減少，淚膜穩定性明顯下降，最先出現的干眼檢查異常就是BUT 減少[20-22]。本研究結果中，Schirmer Ⅰtest 也與TC、LDL-C 及TG 呈負相關，而其他干眼檢查數據在本研究中差異不明顯，沒有統計學差異。結果表明，2 型糖尿病患者的脂代謝異常對干眼的發病和其中的部分癥狀體征有一定的影響。

另外，本研究也同樣發現，A、B 組患者的OSDI量表評分與TC、LDL-C 及TG 呈正相關；BUT 和Schirmer 與TC、LDL-C 及TG 呈負相關。可見在2 型糖尿病患者中，隨著TC、LDL-C 及TG 的增加，干眼癥的嚴重程度也在增加。但是，有研究發現TC、LDLC 及TG 與BUT 不具有相關性，僅高密度脂蛋白-膽固醇與BUT 呈負相關[26]，這與本研究結果不一致。分析可能的原因是，眼睛作為人體的一部分，會受到年齡、血糖及血脂等其他全身情況的影響，而該研究并未對受試者全身疾病情況進行分組篩選，而本研究是在2 型糖尿病患者的基礎上進行研究統計的。

糖尿病患者脂代謝異常引起干眼的發病率增加確切原因尚不清楚，而干眼確實是一個多因素所致的疾病。分析原因有以下兩方面：（1）脂代謝異常會引起瞼脂成分異常、瞼板腺阻塞等各種瞼板腺病理變化[27-28]，直接導致瞼板腺功能不全，瞼脂的質和量下降，進而引起淚膜表面張力下降[22，29]。（2）與正常人群相比，瞼板腺功能不全患者的瞼脂具有不同的膽固醇成分和比例[30]，正常瞼脂的熔點約為30℃～34℃，而膽固醇濃度較高患者的瞼脂熔點較高[28]，因此在生理溫度下會更黏稠，從而堵塞瞼板腺。這種阻塞會改變淚膜的脂質層，增加淚液蒸發和滲透壓，進而導致蒸發過強型（瞼脂缺乏型）干眼。本研究的普遍性受到同質樣本（所有患者均為一個地區范圍內）的限制。2 型糖尿病患者中脂代謝水平對干眼的影響仍需進一步擴大樣本量來研究探討。

綜上所述，脂代謝異常的2 型糖尿病患者干眼發生率明顯增加，建議糖尿病患者在控制血糖的同時，重視血脂的控制。并應高度關注糖尿病患者眼表角膜的變化。