低分子肝素聯合卡維地絡對COPD合并心力衰竭患者心肺功能和相關指標的影響

繆雄， 吉鵬， 錢晶， 陸洋

(海安市人民醫院心內科，江蘇省海安市 226600)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者心力衰竭風險增加，其發病機制十分復雜，與血清炎癥因子水平關系密切[1]。有研究發現，血清可溶性髓樣細胞觸發受體-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1,sTREM-1)為感染性炎癥的血清學標志物，血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A protein,SAA)對COPD診斷具有獨特優勢，微小RNA-218(microRNA-218,miR-218)表達異常與肺癌進展聯系緊密，因此密切監測血清sTREM-1、SAA及miR-218水平對COPD具有重要意義[2]。目前臨床上治療COPD合并心力衰竭以低分子肝素鈣為主，此外，卡維地洛可改善心力衰竭，有效降低心臟不良事件的發生[3]。因此，本文探討低分子肝素聯合卡維地絡對COPD合并心力衰竭患者血清sTREM-1、SAA、miR-218及心肺功能的影響，以為臨床提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇本院2017年6月—2020年9月收治的COPD合并心力衰竭患者150例，符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[4]相關診斷標準，隨機分為肝素組、聯合組和對照組，每組50例。各組間一般資料比較差異無顯著性(P>0.05；表1)。本研究方案經本院倫理委員會批準，患者知情同意。納入標準：①伴呼吸困難、咳嗽等COPD臨床癥狀；②有心臟病、肺病和心力衰竭；③彩超顯示左心室射血分數明顯降低，心臟擴大，室壁運動障礙。排除標準：①伴明顯阻滯劑禁忌證；②有精神不正常或認知功能障礙，不能獨立配合完成研究；③有肺部功能感染及惡性腫瘤；④心臟器官移植；⑤對本研究藥物過敏。

1.2 治療方法

所有患者給與止痰、氧療、營養等支持治療，感染者給與抗生素治療。肝素組給與低分子肝素輔助抗凝治療，皮下注射低分子肝素(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20030429)，每次4 000 IU，3次/天,持續注射1周為1個療程。聯合組在肝素組基礎上給與口服卡維地絡(北大醫藥股份有限公司，國藥準字H20000568)，第1次2.5 mg/次，3次/天，3周后劑量增加為5 mg/次，3次/天；用藥劑量根據患者用藥耐受情況決定，增加劑量時先評估心力衰竭程度，以清晨心率55～60次/min為最大用藥耐受劑量。

1.3 心功能評估

麥迪遜8000EX彩超對患者右心室舒張期末內徑(right ventricular end diastolic diameter,RVEDD)、左心室射血分數(left ventricular election fraction,LVEF)、左心室收縮期末內徑(left ventricular end-systolic dimension,LVESD)及左心室舒張期末內徑(left ventricle end diastolic dimension,LVEDD)進行測定。

1.4 肺功能評估

采用德國耶格肺功能檢測儀對患者第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in one second,FEV1)、FEV1占用力肺活量(forced vital capacity,FVC)百分比(FEV1/FVC)、呼氣峰流速(peak expiratory flow,PEF)進行測定。

1.5 sTREM-1、SAA和miR-218水平的檢測

清晨空腹抽取靜脈血3 mL，2 000 r/min離心15 min，-80 ℃待檢。酶聯免疫吸附法檢測血清sTREM-1、SAA水平，試劑盒購自美國R&D公司，按照說明書操作，控制批內差異<10%，批間差異<15%。血清miR-218按照說明書通過RT引物探針于ABI Prism 790OHT/FAST型熒光定量PCR儀檢測。

1.6 TNF-α、CRP和IL-6水平的檢測

清晨空腹抽取靜脈血5 mL，2 000 r/min離心15 min，取上層血清于-80 ℃待檢。酶聯免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C反應蛋白(c-reactive protein,CRP)和白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)，試劑盒購自上海聯邁生物工程有限公司，按照說明書操作，控制批內差異<10%，批間差異<15%。

1.7 血氣分析

清晨空腹抽取靜脈血2 mL，2 000 r/min離心10 min，取上層血清于-80 ℃待檢。美國GEM3000血氣分析儀檢測動脈氧分壓(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)、動脈二氧化碳分壓(arterial carbon dioxide tension,PaCO2)及動脈血氧飽和度(arterial oxygen saturation,SaO2)。

1.8 統計學方法

2 結 果

2.1 各組治療前、后心功能的比較

對照組、肝素組和聯合組各有2、1、2例患者因不良反應中途退出研究。治療前3組間心功能指標比較差異無顯著性(P>0.05)。與治療前比較，治療后3組心功能指標均明顯改善，且聯合組改善最為明顯(P<0.05；表2)。

表2 各組治療前、后心功能的比較

2.2 各組治療前、后肺功能比較

治療前3組間肺功能指標比較差異無顯著性(P>0.05)。治療后聯合組FEV1、FEV1/FVC和PEF明顯高于其他兩組(P<0.05；表3)。

表3 各組肺功能指標比較 單位：%

2.3 各組sTREM-1、SAA、miR-218水平的比較

聯合組血清sTREM-1、SAA及miR-218水平均低于其他兩組(P<0.05；表4)。

表4 各組sTREM-1、SAA、miR-218水平的比較

2.4 各組TNF-α、CRP和IL-6水平的比較

治療前3組間炎癥因子TNF-α、CRP、IL-6水平比較差異無顯著性(P>0.05)。與治療前比較，治療后3組TNF-α、CRP、IL-6水平均顯著下降，且聯合組下降最為明顯(P<0.05；表5)。

表5 各組TNF-α、CRP和IL-6水平的比較

2.5 各組血氣分析的比較

治療前3組間血氣分析比較差異無顯著性(P>0.05)。與治療前比較，治療后3組PaO2、pH、PaCO2和SaO2水平均明顯改善，且聯合組PaO2、PaCO2和SaO2改善最為明顯(P<0.05;表6)。

表6 各組血氣分析的比較

2.6 Pearson相關性分析

Pearson相關性分析發現，血清sTREM-1水平與FEV1(r=-0.579,P=0.002)、FEV1/FVC(r=-0.578,P=0.001)、PEF(r=-0.901,P=0.001)呈負相關，SAA水平與FEV1(r=-0.419,P=0.001)呈負相關，miR-218水平與FEV1(r=-0.847,P=0.001)呈負相關。

3 討 論

COPD為臨床上常見呼吸系統疾病，主要以老年人群為主，且COPD合并心力衰竭發病率也在逐年遞增，因此，對COPD合并心力衰竭給與安全有效的治療模式對緩解患者病情，改善其生活質量具有重要意義[5]。

低分子肝素為目前臨床上廣泛應用的抗凝藥物，可有效預防血小板凝聚。劉玉梅等[6]在常規基礎治療上應用低分子肝素輔助抗凝治療1周后，治療總有效率和血氣指標得到顯著改善。卡維地洛可通過β受體阻滯劑降低患者心率和外周血管阻力，進而降低血壓及心肌耗氧；卡維地洛可有效降低患者血漿內皮素水平，并減輕炎癥水平，使患者心肺功能有所改善[7]。同時，目前大量臨床研究證實低分子肝素與卡維地絡治療COPD合并心力衰竭具有一定療效[8]。本研究結果發現，低分子肝素聯合卡維地絡治療后，患者心肺功能顯著優于其他兩組，且炎癥因子TNF-α、CRP和IL-6水平也顯著下降。推測卡維地洛作為腎上腺素阻滯劑，不僅能有效阻斷β1及α1受體，也可有效擴張患者外周血管，進而改善其心肺功能。而低分子肝素則可有效預防血栓，改善患者缺氧進而有效改善患者心肺功能。

此外，本研究結果還發現，低分子肝素聯合卡維地絡治療后，患者血清sTREM-1、SAA、miR-218水平均顯著降低。這與Mou等[9]研究結果具有一定相似性，提示低分子肝素聯合卡維地絡治療對于COPD合并心力衰竭患者進展具有一定緩解作用。此外，有研究指出，SAA作為急性炎癥蛋白指標，對于COPD炎癥加重具有一定惡化作用[10]；sTREM-1作為感染性疾病指標，對于COPD預后具有一定指示作用[11]；而miR-218作為非編碼RNA，該基因高表達與氣道阻塞以及肺癌進展相關[12]。以上提示，三者異常表達均會惡化肺功能相關指標。本研究相關性分析結果顯示，COPD合并心力衰竭患者血清sTREM-1、SAA、miR-218表達水平與肺功能指標FEV1呈負相關，這與上述多個研究結果具有一定相似性，提示sTREM-1、SAA、miR-218對于治療COPD合并心力衰竭的病情評估具有重要意義，且與患者肺功能具有緊密相關性。

綜上所述，低分子肝素聯合卡維地絡治療COPD合并心力衰竭患者，可有效改善患者心肺功能和血氣分析指標，下調血清sTREM-1、SAA、miR-218水平，安全性較高，值得推廣。由于研究樣本量受到一定限制，需進一步加大樣本量進行研究證實。