殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺的專利布局和策略

楊 杰，王 險，葉 豐

(1.國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心，北京 100160；2. 北京恩赫律師事務所 北京 100085； 3. 中國農業科學院農產品加工研究所，北京 100193)

氯蟲苯甲酰胺(chlorantraniliprole，CAP)是鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑，試驗代號DPX-E2Y45，化學名稱為：3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基)苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-酰胺，商品名為：康寬，CAS登錄號：500008-45-7，結構式(圖1)。該藥為魚尼丁受體作用劑，是鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑中的第一個有效成分，廣譜、高效防治果樹、蔬菜、大田作物、特種作物和草坪上的咀嚼式口器害蟲。除了防治鱗翅目害蟲外，氯蟲苯甲酰胺在增加用藥量的情況下，還可以防治科羅拉多甲蟲、葉蟬等，同時，對粉虱具有抑制作用，廣泛應用于水稻、大豆、棉花、果蔬等農作物。自2008年氯蟲苯甲酰胺上市以來，已在世界100多個國家銷售，幾乎覆蓋了所有主要市場，優良的殺蟲效果使其成為杜邦公司的明星產品、全球第一大殺蟲劑[1-2]，2017年該產品被富美實公司收購，其有關的知識產權，包括專利，注冊和數據包，被轉移到富美實公司。

圖1 氯蟲苯甲酰胺的結構式

在目前對殺蟲劑安全性要求越來越嚴格的形勢下，高效低毒、環境友好的殺蟲劑將更受青睞，在現有化合物基礎上進行結構改造以尋找更安全、更環保的新化合物，并進行全面的專利布局，將是今后的研究熱點，也是殺蟲劑領域向綠色農藥方向發展的未來之路。杜邦公司作為氯蟲苯甲酰胺的原研公司，圍繞該產品進行了大量專利申請，本文通過在STN檢索平臺中的Caplus數據庫中通過化合物CAS登錄號、化學名稱、結構式檢索，并追蹤檢索申請人信息，就杜邦公司關于該產品的專利申請狀況、專利布局和研發策略進行研究和分析，以期為國內農藥領域的相關研發企業提供一定的參考。

1 化合物專利

杜邦公司于2003年02月27日申請原研專利WO200315519A1，涉及殺節肢動物的鄰氨基苯甲酰胺，在權利要求1中請求保護通式化合物，其結構式(圖2)，在權利要求8中請求保護一系列具體化合物，其中包括“式1的化合物，其中R1是CH3、R2是Cl、R3是Br、R4a是CH3、R4b是H、 和R5是Cl”(即氯蟲苯甲酰胺)，在權利要求9-13中請求保護包含生物有效量活性化合物的組合物，在權利要求14-15中請求保護使用活性化合物或組合物防治無脊椎害蟲的方法。說明書實施例6中制備了該化合物，并在生物實施例中通過實驗A-D對小菜蛾、秋天行軍蟲(也稱：草地貪夜蛾)、煙夜蛾、甜菜夜蛾防治，測試結果顯示該化合物獲得了良好的植物保護效果(10%或更少受到侵食危害)，在實驗E-G中評價對桃蚜、棉蚜、棉粉虱的防治測試中顯示得到了至少80%的死亡率，在實驗I中評價對秋天行軍蟲的防治測試顯示得到了良好的死亡率，LC90值為10ppm或更少，在實驗L中對棉象甲的防治測試顯示在50ppm下得到了良好的植物保護效果(10%或更少的侵食危害率)。

圖2 專利WO200315519A1中請求保護的通式化合物

該專利的同族專利申請在美國、澳大利亞、中國、歐盟、日本等國家及地區已獲得授權。該化合物專利為氯蟲苯甲酰胺的核心專利，其特點是技術含量高。由于該專利申請權利要求概括的保護范圍合理，且說明書實施例對通式化合物范圍內的大量具體化合物作了制備和活性測試，并提供了對多種節肢動物的防治效果數據，因此，在進入中國時授權了通式化合物、具體化合物、組合物和防治方法，該專利對于杜邦公司和富美實公司來講是非常重要的化合物專利，將于2022年08月13日到期。

值得一提的是，杜邦公司在原研專利WO200315519A1的同一日，也提交了系列申請WO2003015518A1、WO2003016283A1，分別涉及使用鄰氨基苯甲酰胺化合物防治特殊害蟲的方法和取代的二氫3-鹵代-1H-吡唑-5-羧酸酯制備及應用。由此可見，杜邦公司在化合物核心專利提交的同時，即展開了有關施用方法、制備方法及應用的相關專利布局。

自原研專利申請后，杜邦公司繼續對化合物結構作了進一步改造，并申請了一系列化合物專利(表1)。

表1 基于氯蟲苯甲酰胺結構改造的化合物專利

由表1可以看出，為了獲得對植物保護水平良好的殺蟲劑，杜邦公司對氯蟲苯甲酰胺的結構修飾和改造主要集中在四個區域：吡唑環1-位、吡唑環3-位、吡唑環與苯環之間的酰胺、苯環。其后期系列申請均在原研專利的啟示下對相關位點的結構進行改造，并對構效關系作了深入研究。理想殺蟲劑品種是研發人員努力的方向，以氯蟲苯甲酰胺為代表的魚尼丁受體類殺蟲劑具有很高的殺蟲活性，在此基礎上對其進行結構修飾和新化合物的設計將更有價值。不管是原研公司還是其他申請人均看到氯蟲苯甲酰胺所帶來的經濟效益，長期以來基于氯蟲苯甲酰胺的結構創制新型殺蟲劑一直是農藥領域的研發熱點。

2 組合物專利

在農藥領域，組合物專利通常被認為是外圍專利，但在后續的市場開發和應用、專利授權后的侵權賠償等方面，除了核心化合物專利外，一些開放式撰寫形式的組合物專利也非常重要。隨著抗性產品的增多，復配組合物專利對市場保護具有重要價值。杜邦公司圍繞氯蟲苯甲酰胺先后申請了17件組合物專利(表2)，研發了氯蟲苯甲酰胺的許多復配產品和新的劑型。

表2 氯蟲苯甲酰胺組合物專利

3 制備專利

盡管在氯蟲苯甲酰胺的核心專利中披露了非常多的化合物的合成方法，并在實施例6中披露了采用[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基 -4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮與甲胺反應制備得到氯蟲苯甲酰胺的具體操作，然而并沒有詳盡公開適合工業大量生產氯蟲苯甲酰胺的合成方法。與核心專利同日提交的系列申請WO2003016283A1公開了用作殺蟲劑的式III化合物的制備方法以及涉及的多個中間體化合物，對該鄰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑的合成路徑、制備條件等作了詳盡的記載。之后，杜邦公司還圍繞氯蟲苯甲酰胺的制備方法提交了多件專利申請(表3)，涉及吡唑中間體、苯胺中間體及其制備、目標化合物合成方法。

表3 氯蟲苯甲酰胺制備專利

4 施用方法及用途專利

杜邦公司除了在原研化合物專利提交日同時提交了PCT申請WO2003015518A1外，后續還申請了一系列有關氯蟲苯甲酰胺的施用方法及用途專利(表4)，進一步研究了如何提高作物產量，增強殺蟲活性和范圍，并開發其它更多用途。

表4 氯蟲苯甲酰胺施用方法及用途專利

5 小結

通過對杜邦公司的氯蟲苯甲酰胺相關專利技術統計，分析了杜邦公司對氯蟲苯甲酰胺的研發過程和專利布局情況。杜邦公司對氯蟲苯甲酰胺進行了全面和深入的研究開發，在核心化合物專利申請的同日，即提交了制備方法專利、施用方法專利，之后又進一步就化合物結構改進、組合物、制備方法和中間體、施用方法和新用途等提交了相關的專利申請，一系列多方面的專利申請形成完美的專利鏈條，為杜邦公司獲取殺蟲劑的市場占有率和商業利益最大化提供了強有力的保障，同時，還盡可能地延長了產品的生命周期。

在農藥領域，大多數國內申請均圍繞一些已上市的殺蟲劑進行結構改進，即保持化合物在母體結構不變，對其部分結構片段進行改造以期提高殺蟲活性，增加殺蟲廣譜性。我國農藥研發企業可以借鑒杜邦公司關于氯蟲苯甲酰胺的專利布局和策略，對研發產品進行全方位的專利布局，并結合自身的研發水平及國內外市場實際情況，制定適合的經營策略。相信隨著我國創新能力逐漸增強，將開發出更多具有自主知識產權的新殺蟲劑品種，持續不斷地研發，支持中國農化產業在世界范圍內參與競爭。