農藥懸乳劑專利技術進展

2022-08-03 07:11:50曹猛猛江笑丹

世界農藥 2022年7期

曹猛猛，江笑丹

(國家知識產權局專利局專利審查協作江蘇中心，蘇州 215000)

懸乳劑(suspo-emulsion，SE)為固態原藥和液態原藥的復配制劑提供新的途徑。懸乳劑是指不溶于水的固體原藥和油狀液體原藥在助劑的作用下，分別以固體顆粒及油珠液滴均勻穩定懸浮于水中形成的高懸浮分散體系[1]。該劑型具有以下優點：⑴ 一劑多效，能夠同時把多種農藥活性成分分散在體系中的不同相中，可以起到一劑多效功能。例如水包油型懸乳劑，乳液可包載一種或多種活性物質，這些活性成分可以是水溶性的，也可以是油溶性的，在連續相中可以是水溶性活性物質，也可以是固體顆粒形式的活性物質。⑵ 較高生物活性，由于懸乳劑可同時含有多種農藥活性成分，可以加入具有協同增強作用的活性成分，從而能夠增強農藥的防效，擴大防治譜。⑶ 減少桶混麻煩，降低環境污染和對操作者的毒害，并且貯運安全，減少噴霧次數，節省時間和費用等[2]。

本文從專利申請角度出發，對農藥懸乳劑相關專利的申請量、制備方法、穩定性提高和重點申請人的重要研發技術等方面進行分析和梳理，旨在為農藥懸乳劑的開發和應用提供思路。本文中對專利分析的基礎為CNABS 數據庫、DWPI 數據庫中1986年至2022 年1 月1 日公開的農藥懸乳劑專利。

1 農藥懸乳劑專利申請概況

農藥懸乳劑這一技術領域的全球專利申請量趨勢和主要申請人的申請量變化分別如圖1 和圖2 所示。1986 年出現了農藥懸乳劑的相關專利申請，此后該技術領域的專利申請量逐年增加，到2012 年出現較大增幅且達到歷史最大值，2013 年至2017 年有所下降，近幾年的申請量保持在一定水平。可見，該技術領域是國內和國際近20 年農藥研究的技術焦點和熱點之一，專利申請量下降的原因之一在于農藥懸乳劑的技術發展從快速成長期達到成熟期。

圖1 有關農藥懸乳劑專利的全球申請量趨勢

圖2 有關農藥懸乳劑專利的主要申請人申請量排名

農藥懸乳劑的重點專利集中于幾個國際農化公司，包括先正達(Syngenta)、拜耳(Bayer)、龍燈(Rotam)、陶氏(Dow)、赫徹斯特(Hoechst)、住友化學(Sumitomo Chemical)、阿溫提斯(Aventis Cropscience)、羅納-普朗克農業化學公司(Rhone Poulenc Agrochimie)等，其中，先正達公司的專利申請量最多。

2 農藥懸乳劑制備方法

制備穩定的懸乳劑，并非簡單的將乳狀液和懸浮液混合在一起就可以得到。懸浮劑的制備方法主要有3 種：

⑴ 按照懸浮劑的制備方式制備懸乳劑

將各種成分混合在一起，經過砂磨機研磨和調制，最終制備得到懸乳劑。由于表面活性劑可以從一相遷移到另一相，導致其中不是乳液相就是固體相的分散劑或乳化劑的不足，從而無法保證劑型的長期穩定，產品易分層和凝聚。

⑵ 混合法

分別加工得到穩定的SC 和EW(或EC)，然后按比例混合調制得到懸乳劑。具體方法為：先利用研磨工藝制備粒徑＜5 μm (優選平均粒徑1 μm 左右)的農藥固體活性成分懸浮液，再采用高速剪切混合制備＜5 μm 液滴的穩定O/W 乳液。將該濃懸浮液和O/W 乳液低剪切下混合。加入增稠劑和其他添加劑，經調制混合最終制備得到懸乳劑。該方法只要制得穩定的懸浮液和O/W 乳液，就比較容易制備得到穩定的懸乳劑。

⑶ 直接乳化法

首先制備穩定的懸浮液，利用高速剪切混合器，將農藥液體活性成分的乳液相加入到懸浮液中，制得懸乳液。再加入增稠劑和/或其他的添加劑，制備得到懸乳劑。在該法中，懸乳劑的固體粒子和油滴之間更大可能發生絮凝[3]。

如圖3 所示，2000 年前以懸浮劑方式進行制備占了很大比重，2000 年后直接乳化劑法和分別加工穩定的懸浮劑和水乳劑(或乳油)法占比提高并超過懸浮劑方法。另外，國內專利通常采用懸浮劑法，圖4 為國內外以懸浮劑方式制備懸乳劑的申請量。從圖4 可知懸乳劑方法主要被國內采用，國外主要采用直接乳化劑法和分別加工穩定的懸浮劑和水乳劑(或乳油)法。

圖3 2000年前后以懸乳劑方法制備的專利申請量

圖4 國內外以懸乳劑方法制備的專利申請量

3 農藥懸乳劑的主要研究方向及進展狀況

為了保證懸乳劑的產品質量和較長的貨架期，首先要解決的是懸乳劑貯存期間的物理穩定性問題，同時該技術問題也是制約開發和生產該劑型的主要難題。懸乳劑在儲存期間，尤其在較高溫度條件下存在油滴聚結、分層和沉降，固體粒子和油滴分離、絮凝和結晶長大(即奧氏熟化)；不同相間轉移等不穩定現象。圖5 梳理了已有的專利中提高懸乳劑穩定性的技術進展路線。

圖5 提高懸乳劑穩定性的技術進展路線

日本住友公司于1979年申請的專利US4283415A，提出用聚乙烯醇作為膠體穩定劑以克服乳狀液相的聚并和/或乳狀液相在固體分散相上的油化現象。在很多情況下，低熔點固體因冷卻所出現的固化現象會促使它們聚集并繼而造成高熔點固體分散體系的不穩定。由于懸乳劑是復雜的分散體系，制備懸乳劑所用溶劑為非溶性，且使用的溶劑需要高的閃點，以保證產品在加工和儲存期間的安全性。溶劑也是影響懸乳劑穩定性的一個重要因素。專利EP0117999B1采用鄰苯二甲酸(C1-C12)烷基酯優選鄰苯二甲酸二(C4-C8)烷基酯作為溶劑。進一步，由于乳狀液相的加入致使分散于水中的固體缺失表面活性劑，會引起固體分散系的不穩定和絮凝，為了解決該問題，專利EP0289356A2 提出由無規共聚物提供的聚合物骨架的兩親性聚合物分散劑對固體分散物特別牢固的吸力，建立了一種穩定的分散液體系以避免絮凝產生。專利CN1061132A 和CN1061132A，則采用二氧化鈦分散劑法穩定懸乳劑。上述的這幾個最早的專利，給出了穩定懸乳劑的多種研發方向，包括表面活性劑法、溶劑法、無機分散劑法以及其他助劑穩定法。

具體而言，表面活性劑法包括多種表面活性劑的使用，如1991 年的專利US5518991A 開發出平均鏈長13 碳鏈的乙氧基化三苯乙烯基酚和乙氧基化合成醇的表面活性劑組合，1994 年專利CN1120887A、AU2331295A 開發出聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；還包括聚氧乙烯基三芳基苯基酯(JP4291453B2，1999 年)、活性聚合物表面活性劑(CN1541136A，2001年)、烷基酚聚乙氧基化物(EP1642498 A2，2004 年)、高純度高分子量的木質素磺酸鹽(WO2010127142A3，2009 年)、Atlox (CN102711453，2009 年)、辛基苯酚和聚芳基苯酚的乙氧基化物(CN104798797A，2014年)、特定醇烷氧基化物(WO2018108835A1，2017年)等。在制備懸乳劑中采用這些新型的表面活性劑來提高懸乳劑的穩定性。為了進一步消除烷基酚聚乙氧基化物的不利影響，專利US2007207928 A1 和AU2012211399B進一步選用其他合適的助劑進行配合使用來提高其穩定性。另一個穩定制劑的方向是將現有的表面活性劑進行復配，如采用至少2 種選自HLB 為5~13 的非離子表面活性劑如聚氧乙烯牛脂胺，HLB 為5~13 的陰離子表面活性劑如聚氧乙烷和聚氧丙烷嵌段共聚物等(CN1300184A，1998 年)組成復合表面活性劑(CN104135857A，2012 年)。溶劑法以添加溶劑來提高其穩定性，如油作為乳液穩定劑(CN101282648A，2005 年)，乳酸酯溶劑法(CN102480937A，2010 年)，C9-C10芳香烴溶劑(CN105188365A，2014 年)。還可以同時采用表面活性劑和溶劑的配合使用來提高其穩定性，如2002 年的專利RU2217913C1，乙氧基化烷基酚或乙氧基化合成脂肪酸和烴溶劑。無機分散劑法則包括氣相氧化鋁(CN103957718A，2011 年)，相對分子量在100~2 000萬的超高分子量共聚物乳化穩定劑(CN107372578A，2017 年)等。

4 重點申請人重要研發技術分析

先正達公司關于懸乳劑的重點和關鍵專利申請最多，可以作為重點研究對象對其技術發展路線進行梳理(圖6)。在申請日為2002 年6 月10 日的專利申請CN1541136A 中，先正達公司采用含有疏水性和親水性單元的無規接枝聚合物或嵌段共聚物，而且其中疏水性單元包括親水性交聯單元，它可與乳液分散相中的成分發生反應，固定在乳液界面上，改善乳液的穩定性。 2004 年的專利申請WO2004080178A1 中也采用了新型聚合穩定劑來提高制劑的穩定性。進一步，在 2005 年專利WO2005089548A1 中使用芳族乙氧基化物或其衍生物作為穩定劑替代聚合物穩定劑，解決絮凝問題，開發出不同類型的非聚合物穩定劑成為先正達公司的發展方向，如新型表面活性劑或現有表面活性劑的配合使用。先正達公司從2006 年至2017 年均致力于該技術方向的研發。如2006 年，CN101282648A公開了采用油作為乳液穩定劑與POE-POP 配合使用，保持液態活性成分和固態活性成分的分散性和懸浮性，并抑制固態活性成分被液態活性成分分解，如礦物油和植物油。2009 年，CN101282648A 公開了采用芳基酚烷氧基化物磷酸酯和烷基胺烷氧基化物表面活性劑配合使用。2012 和2013 年，該公司又申請了特定鏈長芳香酯芳香族磷酸酯使用和碳酸酯化合物在農藥懸乳劑中的應用。2017 和2019 年則申請了特定結構醇烷氧基化物在農藥懸乳劑中的應用。綜上，針對懸乳劑的穩定性，先正達公司從多個技術方向進行了研發，包括采用新型表面活性劑、選擇表面活性劑的配合使用和新型溶劑方式來改善制劑的穩定性。其中，采用表面活性劑的方式是其主要的研發方向。

圖6 先正達公司懸乳劑技術進展

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