瑞派替尼治療四線/四線以上復發/轉移性胃腸間質瘤的臨床觀察

蒙燕 李露露 王歡 陳曉芳 岳亞麗 孟令茹

胃腸間質瘤 (gastrointestinal stromal tumor,GIST) 是胃腸道常見的間葉源性腫瘤,近兩年來靶向藥物的研究和臨床應用有了顯著進步。伊馬替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼分別作為治療GIST 一、二、三線小分子靶向藥物,針對GIST 某個或者多個不同位點基因突變所研發［1-5］。但不同GIST 患者個體間存在著異常復雜的基因異質性,這種異質性在多線治療以后更為突出,主要體現在一位患者可能會同時出現多種突變。因此覆蓋酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinase,KIT)和血小板源性生長因子受體-α(platelet derived growth factor receptor alpha,PDGFR-α)各種突變及GIST 四線及四線以后的治療藥物為臨床所亟需。瑞派替尼是能抑制KIT 和 PDGFR-α 所有突變的靶向藥物,于2020 年5 月獲美國食品和藥物管理局(FDA)批準,并于2020 年7 月在中國上市前作為臨床急需進口藥品被海南博鰲樂城先行區引進,用于治療復發/轉移性GIST 患者。目前瑞派替尼在國內應用的經驗較少,本研究回顧性分析了2020 年7 月～2021 年4 月在海南博鰲樂城先行區應用瑞派替尼治療的19 例復發/轉移GIST 患者,對其療效和安全性進行分析,現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集海南博鰲超級醫院邵永孚腫瘤中心2020 年7 月1 日～2021 年4 月30 日收治的經瑞派替尼治療的復發/轉移性GIST 患者真實情況下的臨床資料,包括但不限于其性別、年齡、腫瘤部位、基因類型、臨床表現、體力狀況、輔助檢查等。納入標準：①經病理組織學確診的GIST；②既往接受過包括伊馬替尼在內的三線及三線以上治療無效或進展的復發轉移者；③美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分≤2 分；④經過申請、評審,獲得在博鰲超級醫院使用臨床急需藥品瑞派替尼資格者；⑤患者連續治療時間＞2 個月,并且至少完成1 次腫瘤療效評估。

1.2 方法 瑞派替尼標準給藥劑量150 mg/d,其中2 例患者因疾病進展調整劑量至150 mg/次,2 次/d；患者至少連續服藥2 個月,至少經過1 次影像學復查。

1.3 觀察指標及判定標準 評價療效及不良反應發生情況。療效按照實體瘤療效評價標準1.1 版(RECIST1.1)進行評價,分為CR、PR、SD 及PD。ORR=CR+PR,DCR=CR+PR+SD。不良反應按照不良反應事件評價標準(NCI-CTCAE)5.0 版評價,分為1～5 級。臨床癥狀的獲益為疾病相關癥狀的改善,且無治療相關的乏力及體重減輕。

1.4 隨訪方式及內容 患者均接受至少1 次隨訪,包括來院就診及視頻、電話。每次隨訪記錄室檢驗指標包括血常規、生化、影像學資料以及臨床癥狀、藥物不良反應。隨訪至患者死亡或截止于2021 年6 月30 日。

1.5 統計學方法 采用SPSS19.0 統計學軟件處理數據。由于本研究中的所有連續變量都是非正態分布,因此用中位數和范圍來描述連續變量。因疾病進展上調劑量的2 例患者,以調整劑量后的最新評估結果為準。

2 結果

2.1 基本資料 本研究共納入19 例患者,其中男13 例,女6 例；年齡37～78 歲,中位年齡58 歲；ECOG 0～1 分12 例,ECOG 2 分7 例；原發腫瘤：胃3 例,小腸16 例；四線治療8 例,四線以上治療11 例。見表1。

表1 19 例患者的基本資料(n)

2.2 近期療效 19 例患者治療時間2.0～7.0 個月,中位治療時間3.0個月,2例患者使用瑞派替尼150 mg/次,1 次/d,治療2 個月,因疾病進展劑量增量至150 mg/次,2 次/d,再治療2 個月。19 例患者中無CR 病例,PR 2例,SD 11 例,PD 4 例。ORR 為10.5%,DCR 為68.4%,臨床癥狀獲益11 例(57.9%)。近期療效評價見圖1。

圖1 19 例接受瑞派替尼四線及以上治療的GIST 患者靶向病灶縮小情況

2.3 不良反應 19 例患者中不良反應多為1～2 級,常見手足皮膚反應(15.8%)、乏力(10.5%)、紫癜(10.5%)等。3～4 級不良反應發生率低,僅1 例患者出現3 級血小板下降。患者未發生治療相關性死亡。見表2。

表2 19 例患者的不良反應發生情況［n(%)］

3 討論

瑞派替尼是首個酪氨酸激酶開關控制抑制劑,通過獨特雙重作用機制來調節激酶開關和活化環,將激酶固定在非活化構象,抑制下游信號傳導,從而廣泛抑制KIT 和 PDGFR-α 突變激酶［6-10］。在瑞派替尼用于四線及以上GIST 的全球Ⅲ期隨機對照多中心雙盲INVICTUS 研究中,延長9 個月的隨訪時間,整體的ORR 從最初報道的9.4%提高到11.8%［6］。本研究結果顯示,19 例患者的ORR 為10.5%,略低于瑞派替尼最新的研究數據。分析主要原因如下：①從INVICTUS 數據分析可以看到,晚期耐藥GIST 患者越早接受瑞派替尼治療療效越好,本研究的入組患者中,19 例患者中有11 例(58%)為四線以上治療,遠高于INVICTUS 的40%,后線患者占比較高,多線治療出現多藥耐藥,基因表達更為復雜,增加了治療難度,這也提示該類患者需要盡早接受瑞派替尼治療從而更大化獲益；②19 例患者中,瘤負荷大且體力狀況較差的患者占比居高；③本研究為真實世界臨床數據分析,在真實醫療條件下,患者就醫的依從性和用藥連續性不如隨機對照試驗研究,這可能是影響療效的關鍵因素；④隨訪時間有限,最長為7.5 個月,中位隨訪時間為5.0 個月。從國外數據來看,患者依從性佳,隨著隨訪時間延長,ORR 可能進一步提升；⑤本研究樣本量較小,這也可能間接導致ORR 相較不足。同時,本研究觀察到臨床癥狀獲益患者11 例(57.9%),DCR 為68.4%,與瑞派替尼既往研究數據相當。此外,瑞派替尼已有數據表明［11-16］,治療進展后給予瑞派替尼加量,可觀察到生存獲益及全組患者均觀察到良好的藥物安全性。本研究中2 例患者因疾病進展,調整瑞派替尼劑量至150 mg/次,2 次/d,增量后截止目前隨訪,2 例患者仍呈現腫瘤應答,安全性方面表現僅為2 級肌痛、2 級轉氨酶升高及1 級手足皮膚反應。Patrick 等［12］在2020 CTOS poster 提出不同基因突變類型治療效果可能存在差異。KIT 外顯子9、13 的突變較11、17 的突變有更差的預后,尤其是外顯子9。本研究中也觀察到2 例KIT 外顯子9 突變患者對瑞派替尼的反應更差。3 例表現為腫瘤退縮良好的患者,均為KIT 第11 外顯子原發突變,其中2 例為KIT 第17 外顯子繼發突變。

2021年美國臨床腫瘤協會(ASCO)更新INVICTUS的總生存期(OS)數據［8］,隨訪時間延長,意向治療人群中瑞派替尼組的OS 延長至18.2 個月且具有良好的安全性。本研究由于真實臨床中患者治療依從性較差,研究樣本量少,隨訪時間較短的局限,無法進行生存分析。因此,瑞派替尼作為四線及以上的GIST 患者治療的真實世界中的生存獲益需要進一步的探討和研究。

國家藥品監督管理局(NMPA)于2021 年3 月31 日批準瑞派替尼用于接受過3 種或3 種以上激酶抑制劑(包括伊馬替尼) 治療的晚期成年GIST 患者。期待藥物能夠更好、更廣泛地惠及患者,例如后線前推,也期待后續的研究能夠揭示瑞派替尼療效與基因類型的相關性。

綜上所述,根據本研究分析的療效數據,結合患者的基因表型,初步總結了瑞派替尼臨床應用的經驗：①瑞派替尼有效控制/減緩腫瘤進展速度,尤其是多線治療后疾病進展迅速的患者；②藥物安全性良好,ECOG 2 分人群的耐受性極好；③晚期間質瘤患者需盡早接受瑞派替尼治療,從而可以更大化獲益。