我院2017～2020 年注射用質子泵抑制劑應用分析

史生輝 劉瀟 閆璐 周婷婷 顏魯青 李生有

胃H+-K+-ATP 酶又稱質子泵,位于胃壁細胞的胃黏膜腔側。是胃分泌H+的最終共同途徑,它存在于胃壁細胞分泌小管的細胞膜,借助ATP 降解供能進行H+、K+交換,其功能是泵出H+(質子),使之進入胃黏膜腔,提高胃內的酸度,形成胃內強酸狀態,作為交換,將K+泵入胃壁細胞。抑制 H+-K+-ATP 酶是最直接和最有效的抑酸手段質子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs),由苯并咪唑環和吡啶環組成,能快速穿透胃壁細胞膜,聚積于強酸性的分泌小管中,從而轉化為次磺酰胺類化合物,與H+-K+-ATP 酶的巰基共價結合,形成二硫鍵,使質子泵失活,從而抑制中樞或外周介導的胃酸分泌,通過與胃壁細胞中的H+/K+交換ATP 酶(質子泵)結合發揮作用。由于療效顯著,PPIs已經超過H2受體阻斷藥,成為目前世界上應用最廣泛、最有效的抑制胃酸分泌的藥物［1］,長期臨床實踐證明PPIs 安全性較高［2］,是胃食管反流病、消化道出血、胃及十二指腸潰瘍、手術吻合口潰瘍和卓—艾綜合征、幽門螺旋桿菌感染等酸相關性疾病的首選治療藥物。但近年來隨著PPIs 應用人群不斷擴大,PPIs 的過度使用可導致胃腸道系統［3］、血液系統［4］、神經系統、皮膚系統、心血管系統、泌尿系統等一系列不良反應［5,6］其潛在風險和不合理應用的問題逐漸增多,存在過度使用的現象［7］。現通過對本院 PPIs 應用數據進行匯總、分析,旨在了解本院PPIs 的臨床使用情況及發展趨勢,為PPIs 的臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院為三甲綜合醫院,從本院信息系統調取2017～2020 年PPIs 相關數據,采用Excel 表進行統計分析。

1.2 方法 藥品的限定日劑量(defined daily dose,DDD)值根據世界衛生組織 (WHO) 推薦的DDD、參照《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2010 版)［8］、《新編藥物學》(17 版)［9］、藥品說明書中的平均日劑量等,確定各藥物的限定日劑量。DDDs=藥品應用量/DDD值,DDDs 值越大,說明臨床該藥的使用量越大；DDC=藥品金額/DDDs,代表該藥的總體價格水平,表示患者應用該藥的平均日費用,值越大表明患者的經濟負擔越重;排序比=金額排序/DDDs 排序［10］,是反映用藥金額與用藥人次是否同步的指標,趨近1 為同步性良好,表示其經濟效益與社會效益相符,說明經濟效益與社會效益相一致；排序比＞1,藥品價格偏低；排序比＜1,藥品價格偏高［11］。

2 結果

2.1 PPIs 基本情況 本院住院患者使用注射類PPIs種類共有6 個品種,8 個品規,包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑(規格：40、60、80 mg)、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑、艾普拉唑。

2.2 2017～2020 年本院各類注射用PPIs 消耗量、銷售金額及排序 2017～2020 年各類注射用PPIs 的年度銷售排名基本保持穩定,位居前3 位的藥品分別是注射用蘭索拉唑、注射用艾司奧美拉唑、注射用泮托拉唑(規格：40、60、80 mg)。見表1。

表1 2017～2020 年本院各類注射用PPIs 消耗量、銷售金額及排序

2.3 2017～2020年本院各類注射劑PPIs 的DDDs、DDC 及排序比情況 2017～2020 年注射用蘭索拉唑、注射用泮托拉唑(含3 種規格)DDDs 呈逐年下降趨勢,注射用艾司奧美拉唑DDDs 略有增長,注射用艾普拉唑2019～2020 年內DDDs 增長較多；2017～2020 年DDC 排名前3 的為注射用艾普拉唑、注射用艾司奧美拉唑、注射用雷貝拉唑,患者經濟負擔較重,最低的為注射用泮托拉唑(80 mg),其他PPIs 的DDC 相對穩定。2017 年注射用泮托拉唑(60 mg)排序比最高,為3,注射用蘭索拉唑排序比最低,為0.33；2018 年注射用泮托拉唑(40 mg)排序比最高,為2,注射用蘭索拉唑排序比最低,為0.5,2019 年注射用泮托拉唑(60 mg)排序比最高,為1.33,注射用艾司奧美拉唑排序比最低,為0.75；2020 年,注射用泮托拉唑(40 mg)排序比最高,為4,注射用蘭索拉唑排序比最低,為0.5。見表2。

表2 2017～2020 年本院各類注射劑PPIs 的DDDs、DDC 及排序比情況

3 討論

3.1 PPIs 的銷售金額情況 本院2020 年PPIs 的銷售總金額相比2017 年呈下降趨勢,與2020 年本院實行藥品零差率政策及新冠肺炎疫情期間住院患者減少有關。2017～2020 年銷售金額排名靠前的PPIs 為注射用泮托拉唑(規格：40、60、80 mg),注射用蘭索拉唑,注射用艾司奧美拉唑,增長較快的為注射用艾普拉唑。

3.2 PPIs 的DDDs、DDC 及排序比分析 本院2020 年PPIs 的DDDs 相比前幾年呈下降趨勢,注射用蘭索拉唑、注射用泮托拉唑(40 mg)、注射用艾司奧美拉唑DDDs 仍處于前三位,僅排序有所改變,注射用艾普拉唑DDDs 增長幅度明顯。2017～2020 年DDC 排名前3 的為注射用艾普拉唑、注射用艾司奧美拉唑、注射用雷貝拉唑,表明患者經濟負擔較重,且這幾種PPIs 的排序比均＜1,表明藥品價格高。

奧美拉唑為脂溶性PPIs,呈弱堿性,吸收后快速擴散入細胞壁,濃集于酸性的分泌小管中,在此環境中轉化為亞磺酰胺的活性體,隨后通過二硫鍵與H+-K+-ATP 酶的巰基結合,不可逆的抑制質子泵的活性,阻斷胃酸分泌的最后一步,提高胃內pH 值。奧美拉唑主要經過肝臟代謝,由細胞色素P450 酶系完成,既是CYP2C19的底物,也能抑制其活性,且CYP2C19酶的活性在人群中具有明顯的遺傳多態性,與多種藥物發生相互作用,而且在服用相同劑量時,慢代謝者(por metabolizer)與快代謝者(extensive metabolizer)的血藥濃度相差10 倍左右,是藥效個體差異較大的主要原因；另外奧美拉唑提高胃內pH 值,影響多種藥物的吸收。以上原因使得臨床醫生對該藥的使用變得慎重,使得該藥品用量及銷售金額下降。

蘭索拉唑是繼奧美拉唑之后的質子泵抑制劑(PPI),結構與奧美拉唑相似,是在奧美拉唑的原有結構吡啶環上多增加一個氟原子,使其親脂性高,更易透過細胞壁,生物利用度提高30%以上。本院2017～2020 年度蘭索拉唑DDDs 逐年降低,但DDC 升高,排序比均≤1,表明患者經濟負擔加重,藥品價格偏高,造成了醫療資源的浪費,可能存在一定程度上的不合理用藥,建議嚴格掌握注射用蘭索拉唑適應癥,合理使用注射用蘭索拉唑。

注射用泮托拉唑(40 mg)為長效PPI,具有選擇性,對壁細胞的選擇性強于對細胞色素P450 酶的作用,與其他藥物間的相互作用比較小。注射用泮托拉唑DDC值基本保持穩定,排序比＞1,說明價格較低,經濟效益與社會效益相一致,但使用量明顯減少。

艾司奧美拉唑為奧美拉唑異構體,生物利用度較高,且與其他PPIs 相比,對胃酸抑制作用強大而持久,其使胃內環境pH＞4 的時間較長且持續,2017～2020 年DDC 略有降低,但DDC 值接近或超過100,使得患者整體經濟負擔加重,占用較多醫療資源,排序比≤1,且逐年降低,存在藥品價格偏高的情況。

注射用艾普拉唑艾普拉唑是新一代質子泵抑制劑,有報道顯示艾普拉唑抑酸能力強于奧美拉唑,藥物代謝對CYP2C19的依賴性小,不受其基因多態性的影響,在治療胃食管反流病及消化性潰瘍的療效要強于其他質子泵抑制劑。艾普拉唑相對前幾代的質子泵抑制劑在藥理學、藥動學方面都具有一定的優勢,其在臨床療效上有所提高,特別是被認為可能會克服前幾代PPIs 不能解決夜間酸突破的問題,可成為臨床新的用藥選擇,但注射用艾普拉唑DDC 較高,排序比＜1,且每年下降,表明藥品價格高,患者經濟負擔重,減少患者經濟負擔應成為臨床使用中的重要考量因素。

綜上所述,PPIs 已成為治療消化道相關患者(如：抗幽門螺桿菌、消化道出血、應激性潰瘍、胃黏膜損傷和酸相關性疾病等)的代表治療藥物,但隨著PPIs的廣泛使用,臨床中存在偏愛使用高價藥品,過度用藥等不合理用藥現象,濫用 PPIs 不僅增加了患者經濟負擔,而且使患者骨質疏松性骨折和難辨梭菌相關性腹瀉的風險增加,更造成醫療資源的浪費。隨著《質子泵抑制劑臨床應用指導原則》2020 版的頒布施行和本院相關規定,臨床醫師應嚴格按照藥品說明書、《質子泵抑制劑臨床應用指導原則》及相關專業指南使用PPIs,減輕患者的經濟負擔,降低不合理使用PPIs 而產生的風險。同時,醫院應組織進行PPIs 的專項點評,及時發現問題與相關醫生溝通,同時加強用藥宣教,為醫生提供全面準確的用藥信息,通力協作,改善和提高臨床合理使用PPIs,避免PPIs 過度使用,確保患者用藥安全、有效、經濟［12］,共同促進本院PPIs 臨床應用合理化。