創新藥價值評估的國際經驗比較及啟示

孔繁翠

中國人民大學公共管理學院 北京 100872

近年來，在《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》《關于鼓勵藥品創新實行優先審評審批的意見》等文件相繼出臺、國家食品藥品監督管理機構加入國際人用藥品注冊技術協調會(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH)等一系列舉措的推動下，中國的創新藥審評審批速度明顯加快。數據顯示，2018—2020年在中國獲批上市的Ⅰ類創新藥與進口原研藥(含新增適應癥品種，不含國內已有仿制藥上市的品種，下同)總數量由76種上升至92種，其中60%左右的藥品被納入加快上市注冊程序。而隨著藥品審評審批速度的不斷加快，創新藥醫保準入的需求正快速增長。

在此背景下，我國對創新藥醫保準入模式的探索也在不斷深入。2017年之前，《國家醫保藥品目錄》調整主要依靠臨床專家投票，也稱為“專家意見法”準入，藥品價值評估標準較為主觀。2017年之后，我國開始實行新的醫保藥品準入模式——以價值為導向的創新藥醫保談判準入模式。在2017年第四版《國家醫保藥品目錄》調整、2018年抗癌藥專項談判和2019年第五版《國家醫保藥品目錄》調整的過程中，國家選取了少部分高值創新藥開展談判準入，以藥物經濟學評價結果為依據進行藥品價值評估。2020年，國家醫療保障局出臺《基本醫療保險用藥管理暫行辦法(國家醫療保障局第1號令)》，以價值為導向的創新藥醫保談判準入模式開始確立。自此，《國家醫保藥品目錄》調整進入了創新藥“逢進必談”的時代。

當談判準入成為創新藥進入《國家醫保藥品目錄》的主要途徑，如何科學地開展創新藥價值評估，為談判準入提供可靠、全面、綜合的決策依據，便成為政府決策部門和社會各界廣泛關注的重要問題。而我國在這一問題上尚未有較為清晰、明確的評估框架與發展方向。反觀世界范圍內，一些西方國家已率先開展了藥品價值評估的有益嘗試，建立起了較為系統、完善的評估體系。因此，本文選取了英國、德國、法國、加拿大四個具有代表性的國家，總結其在創新藥價值評估中的有益探索與寶貴經驗，為推動我國全面建立創新藥價值評估體系提供經驗借鑒。

1 國際創新藥價值評估的經驗

根據創新藥價值評估方法和評估指標的差異，本文將國際創新藥價值評估體系分為兩類，即以藥物經濟學評價為基礎的價值評估和以附加臨床收益評估為基礎的價值評估。英國是以藥物經濟學評價為基礎進行藥品價值評估的代表性國家，主要評估指標為藥品的增量成本—效果比(Incremental Cost-effectiveness Ratio，ICER)；德國、法國則是以附加臨床收益評估為基礎進行藥品價值評估的代表性國家，主要評估指標為藥品的臨床治療收益水平。加拿大在此基礎上還將附加臨床收益評估和藥物經濟學評價相結合，構建了更為全面的創新藥價值評估體系。

1.1 英國

英國實施國民衛生保健政策，由政府統籌資金向全民免費提供醫療衛生服務，國民衛生服務體系(National Health Service，NHS)是英國醫療保健服務的主體。英國國家健康與臨床優化研究所(The National Institute for Health and Care Excellence，NICE)對藥品開展衛生技術評估(Health Technology Assessment，HTA)，評估結果作為藥品能否進入英國NHS的決策基礎。[1]

藥物經濟學評價是英國HTA中最重要的一個部分。該方法采用經濟學理論基礎，通過測量和對比擬評估藥品和參照藥品的經濟成本與健康產出，并將醫療成本差值與健康產出差值做一比值，進而得到決策指標ICER。其中健康產出通常使用質量調整生命年(Quality-adjusted life year，QALY)作為衡量指標。實際決策時，將ICER與一個外部參考值(決策者意愿支付閾值)進行對比，從而判斷評估藥品是否具有經濟性。若ICER低于決策者意愿支付閾值，則該藥品與參照藥品相比，被認為是經濟的；反之則被認為是不經濟的。英國一般藥物的決策者意愿支付閾值為20 000～30 000英鎊/QALY，生命終末期藥物的決策者意愿支付閾值為50 000英鎊/QALY，罕見病治療藥物的決策者意愿支付閾值為100 000～300 000英鎊/QALY。[2-3]根據藥品ICER值與決策者意愿支付閾值的對比結果，NICE作出基于HTA的推薦結果，通常分為五類：推薦使用、限制使用、僅在研究中使用、用于癌癥藥物基金、不推薦使用。NICE將HTA報告上報英國衛生部，由英國衛生部最終決定是否將藥品納入NHS以及藥品在NHS的使用范圍。[1]

因此，英國的創新藥價值評估體系以藥物經濟學評價為基礎，ICER是英國決策者用來衡量藥品性價比的主要指標。NICE自創建以來，憑借著科學、規范、透明的衛生技術評估體系，對包括中國在內的世界各國藥品價值評估體系的構建產生了積極影響，然而該評估方法能否充分體現衛生技術的創新價值仍存在爭議。[4-5]近年來，NICE在已發布的HTA指南中多次討論了衛生技術的創新屬性，強調HTA過程應該考慮到顯著增加了臨床治療收益，但未體現在QALY計算中的創新價值，并將其作為被評估藥品的ICER超過閾值但依然推薦其納入NHS的證據之一。[6-7]因此，在創新藥價值評估的過程中，僅僅關注藥品的經濟性可能是不夠的，需要進一步關注藥品在臨床治療中的創新價值。

1.2 德國

德國聯邦聯合委員會(Gemeinsamer Bundesaussehuss，G-BA)和衛生保健質量和效率研究所(Institut für Qualit?t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen，IQWiG)具有對新上市藥品(或者新批適應癥藥品)開展臨床收益評估的職責。[8-10]德國創新藥附加收益評估流程詳見圖1。

圖1 德國創新藥附加收益評估流程[8]

在德國，藥品獲得歐洲藥品管理局(The European Medicines Agency,EMA)上市批準后將自動獲得醫保報銷資格。由于創新藥通常通過零售藥店渠道銷售，且醫院疾病診斷相關分組(Diagnosis Related Groups，DRG)未能覆蓋，因此德國創新藥標牌價格由廠商自主定價，報銷價格為廠商自主定價的90%。同時，廠商按要求向G-BA遞交藥品評審材料，由G-BA指定IQWiG或者其他第三方機構開展藥品收益評估。在藥品上市后1年，德國醫療保險基金協會(Gesetzliche Krankenversicherung，GKV)將基于G-BA評估結果，與廠商確定新的藥品標牌價格。[8-10]

創新藥附加收益級別是G-BA藥品收益評估的核心部分，用來評估藥品與參照藥品相比是否具有附加臨床價值及其具體程度。德國創新藥附加收益評估以藥品的臨床試驗數量、試驗結果、結果的顯著性和可信度為證據基礎，綜合考量藥品的治療效益與損害。其中效益評估包含生存時間的延長、發病率的降低和生存質量的提高；損害評估則主要為藥品的不良反應。基于以上評估標準，德國將創新藥附加收益分為六個級別：重大附加收益、顯著附加收益、較小附加收益、無法量化的附加收益、無附加收益、負收益。[10-12]德國創新藥附加收益級別描述詳見表1。

表1 德國創新藥附加收益級別描述[10]

德國通過創新藥附加收益評估，明確了藥品在臨床治療中的創新價值，并以此為基礎對創新藥的醫保準入定價程序進行了分流。該方法保障了具有臨床創新價值的藥品可以獲得談判定價資格，對創新藥研發起到了正向激勵作用；同時通過參考定價方式對不具有創新價值藥品的市場準入起到了反向調節作用。

1.3 法國

法國的創新藥價值評估與定價體系與德國類似，同樣僅針對通過零售藥店渠道銷售或者DRG未能覆蓋的新上市或新獲批適應癥藥品，但法國的醫保準入政策更為嚴格。在法國，藥品獲得EMA或者法國藥品管理局(Agence nationale pour la sécurité des médicaments，ANSM)上市批準后，廠商需要向法國衛生部(Haute Autorité de Santé，HAS)提交評審材料，申請進入醫保。HAS收到藥品的醫保準入申請后，對該藥品開展HTA。法國藥品經濟委員會(Comité Economique des Produits de Santé，CEPS)將基于評估結果確定藥品的報銷資格和標牌價格。[13]法國創新藥附加收益評估流程詳見圖2。

圖2 法國創新藥附加收益評估流程[13-15]

法國HAS的HTA主要包含臨床收益水平評估(Service Médical Rendu，SMR)和臨床收益改善程度評估(Amélioration du Service Médical Rendu，ASMR)，由HAS下設的透明委員會(Transparent Committee，TC)負責開展。[13]

SMR是對藥品自身實際臨床治療收益的評估，其評估標準主要包含以下四個方面：(1)待治療疾病的嚴重程度；(2)藥品的臨床治療有效性和安全性；(3)藥品在治療策略中的地位和可替代程度；(4)公共衛生影響。基于以上評估標準，SMR分為四個等級，分別是重要、中等、輕度、不足。SMR評級是CEPS確定藥品報銷資格和報銷比例的主要參考依據。一般情況下，SMR級別越高，藥品報銷比例也將相對較高；而SMR不足的藥品CEPS將不予報銷。[13-14, 16-17]

ASMR是對藥品與參考藥品相比的臨床收益改善程度的評估，體現藥品的臨床創新價值。根據藥品與參照藥品相比是否改善了患者的臨床狀態及其改善程度，ASMR劃分為五個級別，分別為重大改善(ASMR I)、重要改善(ASMR II)、中度改善(ASMR III)、輕度改善(ASMR IV)、無改善(ASMR V)。[13-14, 16-17]ASMR評級對藥品定價具有重要影響，針對ASMR評估結果為I—III的藥品，CEPS將采用談判定價方式，依據歐盟市場參考價和ASMR級別與廠商談判確定藥品標牌價，談判后的藥品價格可以高于參照藥品；而針對ASMR評估結果為IV-V的藥品，采用參考定價方式，其中ASMR評估結果為V的藥品，只有當藥品價格低于參考藥品價格時，才能被納入醫保報銷。[13-15]

1.4 加拿大

加拿大創新藥價值評估體系主要分為價格審查與衛生技術評估兩個主要部分，分別由加拿大專利藥價格審評委員會(Patented Medicine Prices Review Board，PMPRB)與加拿大衛生技術評估局(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH)開展價格監管與衛生技術評估工作。

PMPRB負責全國新專利藥的價格管理。在價格監管過程中，PMPRB專門成立了人類藥品咨詢專家組(Human Drug Advisory Panel，HDAP)，負責對新專利藥的治療改善水平進行評價。評價主要分為四個級別：突破性治療改善、實質性治療改善、中度治療改善、輕微或無治療改善。其中，治療改善水平的主要考慮因素為療效提高、重要不良反應發生率或級別降低；次要因素為給藥途徑、患者方便、依從性改善導致治療效果的改善、護理方便、達到最佳治療效果所需的時間、常規療程持續時間、成功率、受影響人群得到有效治療的百分比、傷殘的避免或節省；一般不考慮藥品作用機制、新化學實體、藥代動力學特征等因素，除非以上因素可導致療效提高、重要不良反應發生率或級別降低。[18-19]PMPRB會對不同治療改善水平的藥物給予不同的價格監管標準。[18-19]加拿大藥品治療改善水平等級描述詳見表2。

表2 加拿大藥品治療改善水平等級描述[18-19]

加拿大CADTH負責從國家層面為各省完成新藥的報銷審評工作，通過綜合考慮藥品的臨床治療收益和藥物經濟學評價結果，給出是否推薦列入各省級醫保目錄報銷的意見。[20]在CADTH的推薦意見中，附加臨床收益評估具有“一票否決權”，當評審藥品與參照藥品相比不具有相當的治療收益甚至表現出更差的治療收益時，無論藥品的經濟性評價結果如何，CADTH均不推薦該藥品納入醫保報銷。只有當評審藥品具有附加治療收益或與參照藥品相當的治療收益時，才會進一步依據經濟性評價結果，推薦該藥品直接納入或有條件納入省級醫保目錄報銷。[20]CADTH藥品審評推薦標準詳見表3。

表3 CADTH藥品審評推薦標準[20]

加拿大各省在醫療保障方面具有高度的自主權。各省在制定藥品報銷目錄時，會在PMPRB確定的價格水平基礎上參考CADTH的推薦意見，最終確定各自的醫保支付價格。企業申請進入省級目錄時也需要提供藥物經濟學材料，如果資料顯示藥品經濟性不高，或者CADTH審評結果意見為“不推薦列入”時，還可通過藥品列入協議(PLA)返利降價進入省級報銷目錄，但對返利降價價格保密。有研究顯示，2010—2011年收集的25個被CADTH審評的藥品中，有12個的結果為“不推薦列入”，其中10個藥品通過PLA降價返利進入到至少1個省的報銷目錄中。

2 創新藥價值評估國際經驗的主要維度對比

基于上述對英國、德國、法國、加拿大四個國家的藥物經濟學評價與藥品附加臨床收益評估的經驗梳理，本文進一步從創新藥價值評估的評估主體機構、所采用的的評估指標、主要評估內容以及評估分級四個方面進行了橫向對比，如表4所示。

表4 英國、德國、法國、加拿大開展創新藥價值評估的主要維度對比

續表4 英國、德國、法國、加拿大開展創新藥價值評估的主要維度對比

3 國際經驗對我國創新藥價值評估的啟示

建立完善的創新藥臨床價值評估體系，對于促進創新藥納入醫保目錄、提高醫保基金管理與運行效率，進而控制衛生總支出具有重要意義。2021年美國的一項實證研究結果顯示，2018年美國Medicare part D中人均年支出超過62 794美元(2018年美國人均GDP)的122種“超高價藥品”，其在德國、法國、加拿大的附加臨床收益評估中具有顯著附加收益的比例僅有26%、15%、27%，同時被三個國家均評估為具有顯著附加收益的藥品數量為0，且有61%的藥品被三個國家均評估為具有較低附加收益。[21]因此，在缺乏可靠、全面的藥品臨床價值評估證據的情況下，已納入醫保目錄的藥品并不一定具有較高的臨床價值。這提示我們，在藥品醫保準入監管過程中，通過藥品附加臨床收益評估，明確藥品的臨床創新價值至關重要。基于英國、德國、法國、加拿大四個國家的藥物經濟學評價與藥品附加臨床收益評估經驗與橫向對比，本文指出未來我國的創新藥價值評估體系可以從以下三個方面進一步發展和完善。

3.1 構建創新藥臨床收益的評估體系

目前，我國相關機構部門尚未明確具體的創新藥附加臨床收益評估體系，這對基于統一的評估標準進行臨床收益評估提出了較大挑戰。可以考慮參考德國、法國、加拿大經驗，構建明確的創新藥附加臨床收益評估體系，并確定具體的分級標準。其中附加收益的評估標準可以從以下5方面進行考慮：(1)待治療疾病的嚴重程度和社會影響；(2)藥品的臨床治療有效性和安全性；(3)藥品在治療策略中的地位和可替代程度；(4)藥品治療屬性：預防、對癥或治療；(5)藥品在用藥適宜性、患者可及性以及其他方面的創新價值等。具體評估分級標準可以考慮分為具有重大附加臨床收益、具有顯著附加臨床收益、具有中等附加臨床收益、具有較小附加臨床收益、無附加臨床收益5類。

3.2 完善創新藥醫保準入的談判規則

針對我國在《國家醫保藥品目錄》調整過程中擬談判藥品清單的不確定性問題，參考德國、法國、加拿大的經驗，我國未來可以通過附加臨床收益評估分級的方式，進行擬談判藥品的篩選，從而明確創新藥醫保準入的審評規則。例如，對于具有重大附加臨床收益和顯著附加臨床收益的藥品，應考慮優先給予擬談判資格；對于具有中等附加臨床收益和較小附加臨床收益的藥品，可以考慮結合疾病嚴重程度、藥品在治療路徑中的地位等具體情況，酌情給予擬談判資格；對于不具有附加臨床收益的藥品，不建議給予擬談判資格。

3.3 完善創新藥醫保準入的決策依據

創新藥附加臨床價值評估體系的建立，有望為我國創新藥臨床價值的確定提供科學的評估準則；同時，藥物經濟學評價在藥品定價過程中所發揮的經濟性評估作用也不可或缺。參考加拿大的創新藥價值評估經驗，未來在我國的創新藥醫保談判準入過程中，可以將附加臨床價值評估與藥物經濟學評價相結合，完善創新藥醫保準入的決策依據。首先通過創新藥附加臨床價值評估，確定藥品的臨床創新價值；然后通過藥物經濟學評價，明確藥品性價比。在藥物經濟學評價方面，可參考NICE對藥物經濟學證據科學、規范、透明的指導與監管流程，考慮確定我國的ICER可接受閾值，進一步明確我國的藥品經濟性判定標準。進而從臨床價值與經濟價值兩個層面，建立全面的創新藥價值評估體系，真正做到將藥品“價格”回歸“價值”，完善我國以價值評估為基礎的創新藥醫保談判準入模式。

作者聲明本文無實際或潛在的利益沖突。