歐盟孤兒藥資格認定管理政策分析及啟示

王苑如胡紫馨 謝金平 邵 蓉

中國藥科大學國家藥物政策與醫藥產業經濟研究中心 江蘇南京 211198

罕見病是單病種患病率極低的一類疾病[1]，具有患病人數少、難以治愈、治療藥物研發風險大、投資回報率低等特點[2-3]，治療該類疾病的藥物統稱為“孤兒藥”[4]。由于制藥企業研發動力不足，各國制定了一系列政策以激勵孤兒藥的研發，如1983年美國出臺了世界上首部針對罕見病及孤兒藥的法律，即《孤兒藥法案》(Orphan Drug Act，ODA)，此后日本、歐盟等國家和地區也分別于1993年、2000年相繼出臺了《孤兒藥管理制度》和《孤兒藥監管法規》(EC No 141/2000)等文件；近年來，在“健康中國”戰略的指導下，我國罕見病防治工作日益受到重視[5- 6]，在促進孤兒藥研發、推進罕見病診療和醫療保障等方面制定并出臺了諸多政策文件。如2018年國家衛健委、科技部、工信部等五部門聯合發布了我國《第一批罕見病目錄》，以目錄的形式確定了第一批國內罕見病病種，但目前仍缺乏孤兒藥資格認定的相關內容。資格認定是后續孤兒藥研發激勵系列政策實施的基礎，而歐盟已形成較為完整的孤兒藥管理框架體系，特別是在孤兒藥資格認定方面有較為完備的制度設計和豐富的實踐經驗[7- 8]，本文擬通過對歐盟孤兒藥資格認定的法律基礎和審評程序開展研究，并對其政策實施效果予以評價，為我國孤兒藥研發激勵措施的制定提供參考。

1 歐盟孤兒藥的定義

EC No 141/2000法規分別從患者人數、經濟性以及藥品的有效性三個角度對孤兒藥進行了界定：用于診斷或預防嚴重威脅生命、慢性削弱性疾病，且患病率低于萬分之五；或在沒有激勵措施的情況下，稅后收益不足以彌補研發投入的藥品。此外，針對該罕見病，如已存在相應治療藥品，則新申請上市的孤兒藥應證明具有更顯著的臨床優勢。

2 歐盟孤兒藥資格認定的法律基礎

2.1 EC No 141/2000法規

歐盟于2000年頒布了EC No 141/2000法規[9]，隨后分別于2009年和2019年對其進行了修訂。該法規首次明確了歐盟罕見病及孤兒藥的定義，建立了孤兒藥資格認定標準及程序，明確了歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)的下設機構——孤兒藥委員會(Committee for Orphan Medicinal Products，COMP)開展孤兒藥資格認定、為歐盟委員會(European Commisssion，EC)孤兒藥政策提供建議等權責范圍，并制定了市場獨占權、科學建議和協議協助等孤兒藥優惠政策。此外，EC No 141/2000法規還規定了通過資格認定的孤兒藥需每年向EMA提交藥品研發狀態和進展,允許通過資格認定孤兒藥的轉讓以及對歐盟中小企業的優惠政策等內容。

2.2 EC No 847/2000法規

為進一步解釋孤兒藥定義及資格認定的標準，EC于2000年4月27日出臺了EC No 847/2000法規[10],該法規在EC No 141/2000法規的基礎上進一步解釋了孤兒藥的定義及資格認定的標準，特別是針對相似孤兒藥的認定審批及臨床優勢問題。其中，相似孤兒藥是指和已上市的孤兒藥具有相似的活性物質，且用于相同的臨床適應證的產品，主要從藥物的分子結構特征、作用機制以及適應證三個角度判斷；而制藥企業在證明相似孤兒藥的臨床優勢時，應當提供臨床終點(或替代終點)的比較證明，對疾病診斷、護理有關協同作用的證明，或證明其產品在目標人群中表現出更高的安全性。

3 歐盟孤兒藥資格認定程序及撤回程序

除了上述法律文件外，EMA還制定了系列指南來指導制藥企業開展孤兒藥資格認定。根據EMA《孤兒藥資格認定的程序性建議》[11]，制藥企業可以在提交上市申請前的任何時間段內向EMA發起孤兒藥資格認定申請，認定的標準即為上述孤兒藥的定義，COMP應當在90天內完成對孤兒藥資格認定的審批。通過資格認定的孤兒藥如獲批上市將獲得研發資助、費用減免(如藥品上市申請費、藥物警戒費用)、科學建議和協議協助、審評審批優惠(如加速審批、條件性審批、特殊性審批和Prime計劃)以及市場獨占(10年)等系列優惠政策。[12]從程序上來看，歐盟孤兒藥資格認定主要由提交前會議階段、申請提交階段、驗證階段、評估并形成最終建議階段等四個環節構成(表1)。

表1 歐盟孤兒藥資格認定程序

3.1 提交前會議階段(Pre-Submission Meeting)

EMA鼓勵制藥企業在提交孤兒藥資格認定申請之前與EMA召開提交前會議(Pre-Submission Meeting)，并在會議前一周提交孤兒藥資格認定申請(表2)和科學文件(A-E)(表3)。在提交前會議期間EMA將對以上兩份文件進行質量考核，而制藥企業則應當準備并向EMA提交會議記錄，EMA將在一周內對會議記錄進行審查并在其網站公布最終修訂版本。對于每份孤兒藥資格認定申請，EMA將分別確定一名報告員(COMP成員)、一名EMA科學官員和一名EMA助理。除報告員之外，COMP還會從歐盟專家名單中指定一名或多名專家參加每項孤兒藥資格認定申請。

3.2 申請提交階段(Submission)

根據EMA發布的《孤兒藥品資格認定申請格式和內容以及資格認定轉移指南》[13]，制藥企業向EMA提交孤兒藥資格認定申請的同時應當隨附一份科學文件(A-E)。其中，孤兒藥資格認定申請應當包含藥物活性物質名稱，孤兒藥具體狀態，孤兒藥的名稱、劑量、劑型及給藥途徑，制藥企業名稱等內容(表2)；科學文件(A-E)應當包含孤兒藥狀態描述(A)，罕見病流行病學(B)，孤兒藥市場回報預估(C)，罕見病其他診斷、預防、治療的方法(D)，孤兒藥臨床研究現狀描述(E)等內容(表3)。

表2 孤兒藥資格認定申請資料

表3 孤兒藥資格認定科學文件(A-E)

3.3 驗證階段(Validation)

EMA秘書處將在提交截止日期之后的60天內完成申請的驗證，并確認制藥企業是否提供了充足的數據，以便COMP根據EC No 141/2000法規對申請進行評估。具體審查的內容包括：是否提交了完整的資格認定資料(包括資格認定申請和科學文件)；非臨床模型或患者數據是否包含合理性論證；是否提供了患病率的證明方法和結論以及是否包含了證明孤兒藥存在顯著臨床優勢的數據。如果EMA需要額外的數據，制藥企業將收到一封驗證補充信息的通知(Validation Supplementary Information，VSI)。

在驗證過程中，制藥企業可以隨時與EMA科學官員討論關于資格認定的問題，如果驗證的結果是無效的，制藥企業可以在任何時間重新提交資格認定申請；如通過EMA的驗證，將開始正式的評估程序。

3.4 評估并形成最終建議階段(Evaluation and Opinion)

在開展評估程序的階段，為了獲得罕見病的疾病狀態、孤兒藥治療的有效性以及研發狀態等信息，EMA科學官員可能和COMP成員、參與評估的專家頻繁地聯系。此外，EMA科學官員還和COMP報告員一同準備關于申請的總結報告，包括制藥企業在申請中提交的數據、EMA對孤兒藥資格認定關鍵內容的審查及結論等內容，該報告將征求COMP其他成員和專家的意見并開展討論。

在COMP對孤兒藥資格認定申請進行首次討論后，將在COMP會議后3個工作日內向制藥企業提出建議并提供問題清單和總結報告草案，制藥企業有兩次回應的機會，一是以書面的形式回應，二是在下一次COMP會議時進行口頭解釋，EMA將結合COMP內部的討論和得出的結論修訂總結報告。如制藥企業對COMP的決定有異議，可以在收到通知后的90天內向COMP提出上訴并提供詳細理由。

最終EMA將COMP針對孤兒藥資格認定申請得出的最終建議提交給EC，EC應當在收到最終建議的30天內決定是否通過孤兒藥資格認定申請，通過認定申請的孤兒藥應當登記在《歐盟孤兒藥登記冊》(Community Register of Orphan Medicinal Products)中[14]，制藥企業應每年向EMA提交孤兒藥研發情況的報告；未通過的申請應當通知其相關制藥企業、EMA以及歐盟每個成員國的相關機構。

3.5 歐盟孤兒藥資格認定的撤銷程序

在歐盟，孤兒藥資格認定的撤銷有三種情況，一是制藥企業主動撤銷其申請；二是在獲得上市批準前，該藥品不再符合孤兒藥的認定標準時，由EMA撤銷孤兒藥的資格認定；三是當孤兒藥的市場獨占期結束時(10年，兒科孤兒藥是12年)。在孤兒藥資格認定撤銷的同時，該藥品也應當從《歐盟孤兒藥登記冊》中移除。

4 歐盟孤兒藥資格認定情況分析

在孤兒藥資格認定及授權上市數量方面，據EMA官方數據統計，歐盟孤兒藥資格認定申請數量及通過認定的數量逐年增長，整體呈上升趨勢。具體來看，歐盟自2000年頒布了EC No 141/2000法規以來，COMP共受理了3 678件孤兒藥資格認定申請，COMP給予了其中的2 399件積極意見，1 047件已撤銷，2 379件由EC認定；自2000年以來，共有190件孤兒藥上市申請獲得授權批準，但和孤兒藥資格認定數量并無明顯正相關。究其原因，Viviana Giannuzzi等人認為通過資格認定的孤兒藥無法成功上市主要和藥品的安全性和有效性有關，表現為多數孤兒藥尚未啟動研發即被制藥企業主動放棄，其余部分在后續研發過程中未能達到歐盟上市要求。[15]

在治療領域方面，通過資格認定的孤兒藥的適應證多集中在腫瘤疾病領域，占比高達32%；其次是肌肉骨骼和神經系統疾病、消化道和代謝疾病，占比分別為15%和13%；此外，還有部分涉及血液和造血器官、呼吸系統、心血管系統等治療領域。

在用藥人群方面，58%的孤兒藥可同時適用于成年人和兒童，30%的僅適用于成年人，只有12%通過認定僅適用于兒童。但事實上，已知75%的罕見病會影響兒童，其中約有30%的患兒在五歲前死亡[16-17]，雖然歐盟已采取多項措施(如延長市場獨占期、成立兒科委員會等)以促進兒科孤兒藥研發，但由于法律的限制、倫理學的約束、藥物耐受性和處方劑量風險的不確定性以及投資回報率低等原因導致兒科孤兒藥臨床試驗乃至研發都面臨巨大的挑戰[18]。

在流行病學方面，通過資格認定的孤兒藥所治療的罕見病的患病率多集中在萬分之三以內，其中小于萬分之一的占40%，介于萬分之一到萬分之三之間的占48%，大于萬分之三的僅占12%；通過授權上市的孤兒藥所治療的罕見病的患病率大多集中在萬分之二以內，占比高達70%。

5 對我國罕見病及孤兒藥管理的啟示和建議

5.1 明確罕見病及孤兒藥的定義

我國1999年版的《藥品注冊管理辦法》中就提及罕見病和罕見病新藥；2010年5月，在中華醫學會醫學遺傳學分會舉辦的我國罕見病定義專家研討會上提出將患病率小于五十萬分之一或新生兒發病率小于萬分之一的疾病認定為罕見病[19]；2021年9月，《中國罕見病定義研究報告2021》發布，并提出了我國罕見病的最新定義，即將新生兒發病率小于萬分之一、患病率小于萬分之一、患病人數小于14萬的疾病列入罕見病。但截至目前，我國尚未對罕見病及孤兒藥進行官方定義，也未對罕見病及孤兒藥進行相關立法，罕見病患者用藥難以得到保障。

在世界范圍內，美國、歐盟、日本等國家和地區均從立法的角度明確了罕見病和孤兒藥的定義，如美國ODA[20]從流行病學、經濟性的角度將罕見病界定為“患病人數少于20萬的疾病，或患病人數大于20萬但藥品上市收入低于研發投資的疾病”；歐盟EC No 141/2000法規[9]從流行病學、有效性、經濟性的角度將罕見病定義為“患病人數少于萬分之五，嚴重危及生命，上市收入低于研發投資的疾病”，除此之外，日本、新加坡、韓國等國家也制定了罕見病和孤兒藥的相關定義。

盡管我國和歐盟國家在政治體制、經濟水平以及文化等方面均存在差異，歐盟孤兒藥資格認定機制對我國仍有一定借鑒意義。孤兒藥的定義界定是資格認定機制的基礎，因此結合對歐盟及其他國家孤兒藥定義的研究，建議我國在法律層面，從流行病學(患病人數或患病比例)、有效性(包括臨床優勢比較)、經濟性等角度多方面考量，結合實際國情，因地制宜地明確罕見病及孤兒藥的定義，為后續系列孤兒藥研發激勵措施的制定夯實基礎，使我國罕見病患者診療保障有法可依。

5.2 建立孤兒藥資格認定機制

近年來，我國對罕見病患者用藥保障予以高度重視，有關部委也制定并出臺諸多政策措施以促進孤兒藥研發，保障孤兒藥的可及性，如2018年5月，國家衛健委等五部門聯合發布了《第一批罕見病目錄》，首次以目錄的形式界定罕見病；此后至2020年11月，國家藥品監督管理局藥品審評中心先后發布了三批《臨床急需境外新藥名單》，其中涵蓋40種境外罕見病新藥。[21]這些政策措施為制藥企業、藥品研發機構參與孤兒藥的研發創新指明了方向，在一定程度上提高了我國罕見病患者用藥可及性。但與此同時，對罕見病實施目錄管理還存在種類有限、決策過程復雜、納入標準難統一等問題。[22]孤兒藥資格認定機制不僅可以和現行罕見病目錄管理方式互為補充，又是后續孤兒藥研發激勵措施和其他保障政策的準入門檻。

部分國家通過立法以建立孤兒藥資格認定制度，并設置專門的孤兒藥資格認定部門，如美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)下設的孤兒藥開發辦公室(Office of Orphan Products Development，OOPD)和EMA下設的COMP。從歐盟孤兒藥資格認定等系列政策措施的實施情況來看，資格認定及配套激勵政策不僅提升了制藥企業的研發動力，為后續研發提供了科學建議，還在一定程度上促進孤兒藥上市，提高了罕見病患者的用藥可及性。

建議我國在界定罕見病及孤兒藥定義的基礎上建立孤兒藥資格認定機制，包括設置孤兒藥資格認定部門和程序，明確資格認定的標準和證據資料，制定相關指南(如制藥企業需提供的證據、資格認定流程)以供制藥企業參考等措施。此外，建議對通過資格認定的孤兒藥也以目錄的形式管理，實現對罕見病及孤兒藥目錄的動態調整。

5.3 建立罕見病及孤兒藥相關數據庫

孤兒藥研發往往面臨患病人數少、臨床試驗開展困難、研發難度大的困境[23]，建立全面、完善的罕見病和孤兒藥相關數據庫可以通過整合各界信息，實現罕見病患者及患者組織的登記、罕見病研究項目和臨床試驗的統計、罕見病專業知識的普及以及有關罕見病和孤兒藥專家觀點的收集等多項功能，有利于精準統計我國罕見病流行病學數據、招募臨床試驗受試者，從而為孤兒藥臨床試驗的順利開展做好鋪墊，減輕孤兒藥研發阻力。Orphanet數據庫[24]是由EC、法國國家健康與醫學研究院(the French National Institute of Health and Medical Research，Inserm)等資助，旨在收集稀缺的罕見病知識，以提高對罕見病患者診斷、護理和治療水平的罕見病及孤兒藥相關信息數據庫，該數據庫涵蓋罕見病及孤兒藥知識科普、臨床試驗、研究項目、患者組織以及專家和專業機構信息的匯總。在EC的大力支持和資助下，Orphanet數據庫已逐漸發展成由41個國家組成的、多方利益相關的全球化網絡，為歐盟乃至世界各國罕見病診療、藥品研發增添助力。因此，建議我國整合罕見病目錄管理、罕見病患者登記等政策措施，建立符合國情的罕見病及孤兒藥相關數據庫，并做好與國際罕見病數據庫的銜接，形成全球罕見病診療、藥品保障共同體。

作者聲明本文無實際或潛在的利益沖突。