異常表達CD20的胃腸道惰性T細胞淋巴組織增生性疾病1例

鄭美紅，張心雨，李 玲，韓 佳，鐘成勇，李偉松

患者男性，62歲，自述“便秘1個月”，行腸鏡檢查示結直腸多發息肉，平日時有反酸、噯氣，行內鏡下息肉切除術。普通腸鏡示：全結直腸黏膜見顆粒狀褐色素沉著；全結腸及直腸可見散在10余枚直徑0.4～0.6 cm的扁平及半球形息肉，分別予APC灼除。普通胃鏡示：胃體小彎、胃角、胃竇黏膜發白，部分胃黏膜紋理消失，血管顯露，胃體大彎、前壁黏膜充血水腫，部分黏膜呈大顆粒樣隆起改變，予分點活檢3塊；胃體大彎下段與胃體后壁可見散在潰瘍，黏膜呈大顆粒樣隆起改變，分點活檢4塊；十二指腸球部無明顯異常，球降交界可見0.4 cm半球性隆起。超聲胃鏡示：胃壁黏膜層、黏膜肌層增厚，黏膜下層完整，固有肌層無明顯累及。實驗室及輔助檢查：碳14呼氣試驗陽性，余無明顯異常。骨髓細胞學提示：骨髓增生輕度減低，紅系比例減少及巨核細胞減少。白血病免疫分型：原始髓細胞比例不高，淋巴細胞無明顯異常。

病理檢查眼觀：胃體大彎及前壁顆粒樣隆起組織3枚，直徑均為0.1 cm；胃體后壁潰瘍組織4枚，直徑均為0.1 cm。鏡檢：胃黏膜部分腸上皮化生，固有腺體減少，固有層可見較多的小淋巴細胞彌漫增生，細胞大小形態一致，胞核輕度不規則，小細胞局灶達黏膜下層(圖1)。免疫表型：腫瘤細胞CD3(圖2)、CD8(圖3)、CD20(圖4)、BCL-2、BCL-6、CD43、CD7、CD2、TIA-1陽性，CD5部分陽性，GranB、CD23、CD10、PAX-5、CD56、CD38、CK、C-myc、Cyclin D1、CD4陰性，Ki-67增殖指數約1%(圖5)。原位雜交EBER陰性(圖6)，HP陽性。基因重排：T淋巴細胞受體基因TCR(Vβ-Jβ、Dβ-Jβ)克隆性基因重排(圖7)，未檢出B淋巴細胞免疫球蛋白基因IgH、IgK、IgL發生克隆性基因重排。

圖1 胃體大彎、后壁固有層及黏膜下層彌漫淋巴細胞浸潤，細胞形態小而成熟，較單一 圖2 腫瘤細胞彌漫CD3陽性，EnVision法 圖3 腫瘤細胞彌漫CD8陽性，EnVision法 圖4 腫瘤細胞彌漫CD20陽性，EnVision法 圖5 腫瘤細胞Ki-67增殖指數約1%，EnVision法 圖6 腫瘤細胞EBER陰性，原位雜交

圖7 A.TCR Vβ-Jβ基因重排；B.TCR Dβ-Jβ基因重排

病理診斷：胃腸道惰性T細胞淋巴組織增生性疾病(idolent T-cell lymphoproliferative disorder of the gastrointestinal tract, ITLPD)。治療上采取隨診觀察，暫予HP治療。復查超聲胃鏡示胃黏膜無明顯異常。隨診12個月，患者無明顯不適。

討論WHO(2016)造血與淋巴組織腫瘤分類將胃腸道惰性T細胞淋巴組織增生性疾病暫定為成熟T細胞及NK細胞腫瘤中的一個類型。大多數原發性胃腸道淋巴瘤屬于B細胞淋巴瘤，T細胞淋巴瘤僅占10%～20%[1]，而胃腸道T細胞起源的淋巴瘤中，胃腸道惰性T細胞淋巴組織增生性疾病較罕見，最常見的是胃腸道其它侵襲性T細胞淋巴瘤：腸病相關的T細胞淋巴瘤(enteropathy-associated T-cell lymphoma, EATL)；單形性嗜上皮性腸道T細胞淋巴瘤(monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma, MEITL)；外周性T細胞淋巴瘤，非特指(peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified, PTCL-NOS)。該病缺乏特征性臨床癥狀，可表現為腹痛、腹脹、腹瀉、惡心嘔吐、消化不良、腸梗阻等非特異性癥狀。病變可累及消化道所有部位，常局限于胃腸道，最常見的累及部位是小腸和結腸，少數累及骨髓、肝、脾、淋巴結。內鏡下表現為黏膜下隆起，形成黏膜結節，或多發息肉伴充血水腫；也可表現為皺襞增粗、黏膜紅斑及淺層黏膜潰瘍等。鏡下大多數病變位于黏膜固有層及黏膜肌層，可達黏膜下層，一般不破壞固有肌層，不形成瘤體。病變累及小腸時，可見絨毛萎縮，隱窩增生，上皮層內淋巴細胞顯著增加；累及胃或結腸時，可見稀疏的斑片狀黏膜浸潤及淋巴上皮病變[2]。高倍鏡下增生的淋巴細胞常局限于固有層，形態為小而成熟、較單一的淋巴細胞。免疫表型可分四型：CD4+型、CD8+型、CD4+/CD8+型、CD4-/CD8-型，其中CD8+型和CD4+型較常見，雙陽型及雙陰型罕見，四種表型Ki-67增殖指數均低于10%，EBER均陰性，CD2、CD3均陽性，多數CD8+型中可出現TIA-1、顆粒酶B陽性，部分CD8+型可見CD103陽性[1-5]。分子檢測TCR基因克隆性重排總是陽性，提示病變呈單克隆性[1]。

該病生長緩慢，呈惰性生物學行為，多數患者在不進行干預的情況下可長期存活且病情可保持穩定。有少部分患者可出現疾病進展，最近Sharma等[6]報道的10例中有2例發展為侵襲性T細胞淋巴瘤，其中1例為CD4+型，發生了大細胞轉化；另1例為CD8+型，最終發生了系統性ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALCL)，分子檢測發現兩者TCR克隆性基因重排不一致，提示兩者進展的不相關性。回顧文獻發現，CD4+型較CD8+型更容易向侵襲性T細胞淋巴瘤轉化。有文獻表明CD4+病例均有STAT3-JAK2基因重排[1,6]，Perry等[3]在5例CD8+病例中未檢測到STAT3-SH2結構域熱點突變，而大多數CD8+型有IL-2基因相關的改變，但這種改變的意義目前尚未明了。

該病主要需與潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)及侵襲性T細胞淋巴瘤進行鑒別診斷。UC臨床表現與該病相似，但前者可有隱窩炎、隱窩膿腫及隱窩結構變淺等，UC的腸外表現也有助于鑒別兩者，TCR基因重排陽性則支持ITLPD的診斷。EATL、MEITL及PTCL-NOS具特征性的血管中心性壞死，血管浸潤等[5]，增生的淋巴組織多為中等～大的淋巴細胞構成，細胞形態多樣，常見顯著核仁，且Ki-67增殖指數及EBER陽性可與該病鑒別。

本例病變位于胃，呈散在潰瘍表現，局灶黏膜呈顆粒樣改變，顯微鏡下見黏膜層彌漫單一的淋巴細胞增生，局部黏膜下層淋巴細胞浸潤，由于本例患者平日有反酸、噯氣，HP陽性，易誤診為慢性胃炎而導致診斷延遲。CD20異常表達在該病中少見，胃腸道最常見的B細胞來源的惰性淋巴瘤為黏膜相關淋巴組織結外邊緣區B細胞淋巴瘤，后者可有特征性的淋巴上皮性病變，該病不表達其它B細胞標志物，可鑒別兩者。目前HP感染與該病的關系暫不明確。最近報道的1例以放射性治療成功的胃惰性T細胞淋巴組織增生性疾病[2]，這為該病的治療提供了新的思考。