參芪益心方治療慢性心力衰竭臨床觀察

趙 娜 高 晶

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)是心血管疾病的終末期體現。因此病常伴隨肝腎功能損害、離子紊亂、血流動學障礙，使其成為心血管病患者死亡的重要原因，改善CHF患者癥狀、減慢其發展進程始終是心血管領域的難點。心衰的發生發展都離不開神經內分泌系統的持久激活和過分代償，下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)是神經內分泌功能網的重要組成。研究表明，CHF時交感神經興奮性增加，神經內分泌因子分泌改變，其中血漿皮質醇(Cortisol，COR)作為重要的神經內分泌因子，與鹽皮質激素受體結合并對其進行激活，介入腎素-血管緊張素系統的激動，參與CHF的發生并導致其進展，血漿COR是CHF心血管事件的獨立預測因子，與BNP聯合對CHF預后具有較高預測價值[1]。近年來中醫藥在CHF治療過程中體現獨特優勢[2]，參芪益心方是導師劉莉教授以“益氣溫陽，活血利水”為基本大法，將古籍經典與臨床實踐相結合總結成方，已通過前期臨床研究及動物實驗多方面證實其在CHF中的治療作用[3,4]，本研究通過觀察參芪益心方對CHF患者的療效以及對血漿COR的影響，進一步探討參芪益心方治療CHF的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取符合納入標準的在2019年1月—2019年12月于本溪市中醫院心病科就診的慢性心力衰竭患者51例，采用隨機數字表法隨機分為對照組(25例)和治療組(26例)。對照組中男13例，女12例；年齡53～79歲，平均(66.48±4.62)歲。治療組中男12例，女14例；年齡57～78歲，平均(66.30±6.06)歲。2組患者的病程最短6個月，最長10年。心衰基礎病因分布：對照組包括冠心病16例，高血壓性心臟病、瓣膜病各3例，肺源性心臟病2例以及擴張型心肌病1例；NYHA心功能分級：Ⅱ級11例，Ⅲ級14例。治療組原發病病因包括：冠心病17例，高血壓性心臟病5例，瓣膜病2例，肺源性心臟病、擴張型心肌病各1例；NYHA心功能分級：Ⅱ級12例，Ⅲ級14例。2組病例一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療過程中無不良反應，安全性指標結果顯示良好。

1.2 西醫診斷標準參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]中的診斷標準制定。心功能分級標準：采用紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級標準進行判斷。

1.3 中醫診斷標準中醫診斷標準參照《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》[6]及《中醫內科學》[7]擬定慢性心力衰竭陽虛水泛型的診斷標準： 主癥:心悸、喘息不得臥，面浮肢腫，畏寒肢冷。次癥:胸部刺痛，或脅下痞塊堅硬，靜脈顯露，腹脹，便溏，口唇發紺，尿少、神疲乏力舌脈:舌淡胖有齒痕或舌質紫暗(有瘀斑、瘀點或舌下脈絡迂曲青紫)，苔白或白滑，脈沉細或澀、結、代。至少符合主癥一項，滿足2項及2項以上兼癥者，歸納結合患者舌脈，可診斷為CHF陽虛水泛型。

1.4 納入與排除標準納入標準：年齡50～80歲；西醫診斷標準符合CHF診斷且心功能分級水平II～III級，中醫診斷標準符合心衰病陽虛水泛型的患者[6,7]；患者及家屬知情同意。排除標準：體力活動不受限、心衰體征不顯著的心功能I級患者；處于急性發病期的重度或頑固性心衰心功能Ⅳ級患者；合并其他器官功能異常，包含肝腎功能不全，自身免疫性疾病以及內分泌疾病者；能增加惡性心血管病發生風險的情況：如既往惡性心律失常病史、重度瓣膜病、梗阻性心肌病、肺栓塞等；精神異常不能溝通者或運動功能障礙不能完成6 min步行試驗者；有妊娠計劃或正處于妊娠、哺乳期者；對試驗中藥物存在過敏者； 1個月內服用糖皮質激或其他影響該試驗結果藥物者。

1.5 方法對照組患者予一般治療及藥物治療，一般治療包括：健康教育，日常監測體質量，規范飲食，勞逸結合，適量運動，以及針對基礎病因治療；藥物治療：利尿劑：呋塞米片，ACEI類：貝那普利片，醛固酮受體拮抗劑：螺內酯片，β受體阻滯劑：酒石酸美托洛爾片，抗血小板聚集藥：拜阿司匹林。治療組在對照組治療基礎上加用參芪益心方(太子參、生黃芪、桂枝、丹參、茯苓、白術、麥冬、五味子、葶藶子、益母草、淫羊藿、仙鶴草、炙甘草)，150 ml/劑，早中晚日3次口服。

1.6 觀察指標安全性監測：2組均于入組次日早 8：00 取空腹靜脈血，觀察肝腎功及血、尿常規；日常監測體質量。中醫證候積分及療效判定：按照患者自身感受程度對中醫證候進行判斷，嚴重程度分為無、輕、中、重，主癥依次記 0、2、4、6分；次癥依次記 0、1、2、3；舌脈不計分，計算中醫證候積分，按照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]中的療效判定公式，得出顯效、有效、無效及惡化4種結果。心功能相關判斷指標：左室射血分數(Left ventricular ejection fraction，LVEF)、血清N-末端B型利鈉肽原(N-terminal pronatriuretic peptide，NT-proBNP)濃度。NYHA心功能分級療效判定：心衰癥狀廣泛緩解，或心功能得到2級以上提高為顯效；心功能改善高于1級但不足2級為有效；心功能無改變或改善小于1級為無效；心功能不及治療前，下降1級及以上屬惡化。活動耐量評估：6 min步行距離(Six-minute walk distance，6MWD)；實驗室檢測指標：血漿皮質醇(Cortisol，COR)。2組治療2周后，以上指標均進行復查。

1.7 統計學方法所有資料用SPSS 26.0軟件分析，符合正態分布并且方差齊的計量資料采用t檢驗，不滿足正態分布的計量資料或等級資料采用非參數檢驗，計數資料采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 中醫證候療效治療后，治療組中醫證候總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組慢性心力衰竭患者中醫證候療效比較 (例，%)

2.2 6 min步行距離治療后，2組患者6 min步行距離均高于治療前(P<0.05)，且組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組慢性心力衰竭患者6 min步行距離比較 (例，

2.3 心臟超聲LVEF治療后，2組患者心臟超聲LVEF均高于治療前(P<0.05)，且組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 心功能分級療效治療后，治療組心功能分級改善總有效率高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.5 NT-proBNP濃度及血漿皮質醇濃度治療后，2組患者NT-proBNP濃度均較治療前降低(P<0.05)，且組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療后2組患者血漿COR濃度均低于治療前(P<0.05)，且組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表3 2組慢性心力衰竭患者心臟超聲LVEF比較

表4 2組慢性心力衰竭患者心功能分級療效比較 (例，%)

表5 2組慢性心力衰竭患者NT-proBNP濃度及血漿皮質醇濃度比較 (例，

3 討論

CHF是多種病因導致心臟結構、功能異常，心肌收縮和(或)舒張功能受損，心排量供需失衡，供不應需所致的一組癥狀復雜的綜合征，是心血管疾病的終末階段，減慢其發展進程，改善預后為治療宗旨。對CHF的機制及治療的認識經歷從解剖學階段的強心、利尿，血流動力學階段的新加入的血管擴張劑，發展到目前神經內分泌階段，以神經內分泌抑制劑為治療基石，當代學者充分認識到神經內分泌因子的激活在CHF產生及進展中的作用。CHF時HPA持續激活[9]，COR應激性增多，COR長期處于高水平可加重胰島素抵抗，導致糖脂代謝紊亂引起肥胖，增加心血管疾病危險因素。同時，COR直接參與CHF病理生理過程，可作為反映CHF病情程度的指標。CHF患者心排血量降低，腎血流減少，腎素-血管緊張素-醛固酮系統為保護心腦重要臟器血供應激性激活，醛固酮與鹽皮質激素受體結合，發揮了其損傷心肌，加速心肌纖維化的作用[10]。鹽皮質激素在CHF患者的心肌中表達增多，C0R和醛固酮與之配對的能力相差無幾。但C0R在血漿中含量是后者的10倍，故在CHF發生發展中COR可能在心肌中優先與鹽皮質激素結合，從而激活RAAS系統參與其中。本研究結果表明，治療組患者心功能相關判定指標、血漿COR水平較對照組均有明顯改善，表明西醫規范化治療聯合參芪益心方較單純西醫治療組可更好地改善CHF患者心功能，提高患者活動耐量，以上治療效果的實現，一方面可能與方中君藥太子參、黃芪改善心肌細胞氧化應激，降低炎癥因子水平、強心、改善心室重構、抗心衰[11,12]；葶藶子具有的強心、改善心室重構的作用相關[13]，另一方面可能與動物學實驗證明的參芪益心方復方通過抑制心衰大鼠心肌細胞線粒體解耦聯蛋白2，改善心肌細胞線粒體氧化分解有機物的代謝，抑制心衰大鼠心肌細胞保護性的應激反應，干預心肌細胞凋亡等細胞、分子學層面的明確作用，以及直接改善心衰大鼠心肌纖維化從而直接改善心功能相關[14-16]。益母草可改善心肌細胞乏氧，抑制去甲腎上腺素介導的心肌肥厚[17]，紫菀可以調節去甲腎上腺素等神經遞質含量起到利尿作用[18]，故參芪益心方對血漿COR水平的調節作用，可能與以上藥物對神經內分泌系統的影響有關。

中醫學認為，心系疾病遷延發展終不可避免地導致以心悸、氣短、肢腫為主要癥狀的心衰的產生。“心衰”之名首見于《懸壺漫錄》，但對心衰的探索由來已久，“心脹者，煩則短氣，臥不安”，是與現代心力衰竭相符癥狀的最早描述。仲景歸納概括前人經驗，繼承并發展地提出“心水”的概念，并經過《中藏經》《河間六書》得到進一步完善，得到后世諸多醫家認同，故從臨床癥狀考慮，CHF可參照中醫的“心水”“心脹”“水腫”等疾病范疇進行辨證論治。CHF病機為本虛標實，心之氣陽虛虧為本，水飲瘀血內生為標，以“喘、悸、腫”為普遍癥狀，病位在心，與肺脾腎相關，氣血水相因為病，心病日久心氣虧虛，心虛行血無力，血瘀脈內，津滲脈外；氣屬陽，疾病發展氣虛及陽，心居胸中，為陽中之陽，心陽虛則血凝水停，瘀血、水飲既是病理產物，又是CHF失代償的標志。通過對該病病機的認識，導師將中醫理論運用于實踐，病證結合，以益氣溫陽、活血利水立法，遣方用藥，創立經驗方參芪益心方，方中太子參、黃芪均入肺、脾經，起益氣之功，桂枝溫心陽，平沖降逆，與茯苓、白術相伍，增加行氣利水之力；益母草活血利水；丹參寧神、通心包絡；葶藶子通利上焦之氣以行水；麥冬清心、五味子寧心，取陰中求陽之用；淫羊藿“補命門，利小便”；仙鶴草益氣補虛；甘草補脾益氣。諸藥配伍，以奏益氣溫陽、活血利水之功。本研究結果顯示參芪益心方聯合西醫規范化治療可有效改善CHF患者中醫證候，提高患者活動耐量，改善心功能，降低血漿COR含量，在一定程度上起到調節HPA的作用，值得推廣應用，但具體作用機制需繼續研究。