FIB、FAR和血清腫瘤標記物聯合檢測在ESCC患者診斷及其臨床進展中的意義

崔雯瑄，焦文靜，趙 薇，杜彥艷，田 國，張金艷，馬 鳴，

（1.河北醫科大學第四醫院檢驗科，河北石家莊 050011；2.河北醫科大學第四醫院病案室，河北 石家莊 050011)

食管癌是世界范圍內常見的消化系統惡性腫瘤之一，發病率居惡性腫瘤第7位、死亡率居第6位、總體5年生存率不足20%。我國是食管癌高發區，食管癌患者中大部分病理類型為食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)，其發病率和死亡率均遠高于世界平均水平，防控形勢較為嚴峻[1-2]。

ESCC 診斷方法主要有胃鏡檢查、組織病理學檢查、影像學檢查及實驗室檢測(如腫瘤標記物檢測)等，其中組織病理學檢查是ESCC 診斷的“金標準”。由于實驗室檢測具有方便快捷等優點，近年來，其在ESCC 篩查診斷和臨床進展評估方面發揮越來越重要的作用。有報道顯示，機體各項炎癥相關指標在多種惡性腫瘤的臨床進展評估中具有一定意義。同時，血清腫瘤標記物檢測和凝血功能檢測也是評估ESCC 患者臨床進展的重要指標[3-4]?；诖?，本文分析了河北醫科大學第四醫院66 例ESCC 患者的臨床各項實驗室檢測指標，發現患者纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、纖維蛋白原與白蛋白比值(fibrinogen to albumin ratio，FAR)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)和鱗狀細胞癌抗原(squamous-cell carcinoma antigen，SCC-Ag)聯合檢測在ESCC診斷和臨床進展評估中具有較高的價值，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2018年4月—2021年10月河北醫科大學第四醫院收治的66例ESCC 患者為研究對象。其中男性43名，女性23 名，中位年齡63 歲。納入標準：①胃鏡、胸腹部CT和組織病理學檢測等結果符合ESCC診斷標準；②患者首次就診，未接受介入手術、生物治療及放化療等干預措施；③臨床及病理資料完整者；④無其他影響血液檢查結果的疾病。患者臨床(或病理)TNM 分期參考2017 年國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合委員會TNM 分期(第八版)標準。排除標準：①病理分型為食管腺癌、鱗腺癌患者；②合并其他器官惡性腫瘤者；③臨床及病理資料不完整者。對照組來自河北醫科大學第四醫院就診的無良惡性腫瘤、心血管疾病等影響血液檢測指標的相對健康志愿者，隨機選取30名，其中男性17 名，女性13 名，中位年齡59 歲。兩組觀察對象性別及年齡差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經河北醫科大學第四醫院倫理委員會批準(批準號：2021KS037)。

1.2 實驗室檢測指標及臨床病理數據收集

ESCC 組患者于清晨空腹采血，進行血常規、凝血功能、生化及血清腫瘤標記物等檢測，包括FIB、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶原時間(activated partial prothrombin time，APTT)、抗凝血酶-III(antithrombin，AT-III)、中性粒細胞計數(neutrophil，NE)、淋巴細胞計數(lymphocyte，LY)、單核細胞計數(monocyte，MO)、血小板計數(platelet，PLT)、前白蛋白(prealbumin，PAB)、白蛋白(albumin，ALB)、CEA 和SCC-Ag。對照組只進行血常規、凝血功能和生化檢測。計算纖維蛋白原與前白蛋白比值(ratio of fibrinogen to prealbumin，FPR)、FAR、中性粒細胞與淋巴細胞比值(ratio of neutrophil to lymphocyte，NLR)、血小板與淋巴細胞比值(ratio of platelet to lymphocyte，PLR)及全身炎癥反應指數(systemic inflammatory response index，SIRI)。SIRI 計算公式為：

各項實驗室檢測結果正常值參考區間均按照該項目衛生行業標準或檢測試劑盒說明書。同時，通過河北醫科大學第四醫院電子病歷系統收集ESCC 患者初診時年齡、性別、腫瘤最大直徑和臨床(或病理)TNM分期等資料。

1.3 統計學方法

運用SPSS 26.0 軟件進行統計分析，計量資料不符合正態分布，采用中位數(M)[四分位數間距(P25-P75)]表示，兩組觀察指標比較采用兩獨立樣本Wilcoxon 秩和檢驗。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC) 分 析FIB、FAR、FPR、NLR、PLR、CEA 和SCC-Ag 對ESCC 臨床進展的預測能力。計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 ESCC組患者實驗室指標異常檢出率及與對照組各項指標的比較

結果發現，ESCC 患者各項檢測指標均存在一定異常比率(見表1)。ESCC 組FIB、FPR、FAR、NLR、PLR的中位值均明顯高于對照組，LY、PAB水平中位值均低于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。兩組PT、APTT、AT-III、ALB、NE、MO、PLT 和SIRI中位值無明顯差異(P>0.05)。見表2～表4。

表1 ESCC組實驗室檢測指標異常率(n=66)

表2 ESCC組與對照組凝血、生化指標水平的比較[中位數(四分位數間距)]

表3 ESCC組與對照組血常規指標水平的比較[中位數(四分位數間距)]

表4 ESCC組與對照組炎性指標水平的比較[中位數(四分位數間距)]

2.2 分析各實驗室檢測指標對ESCC 臨床進展的預測價值

分析ESCC 組不同TNM 分期的FIB、FPR、FAR、NLR、PLR、CEA和SCC-Ag水平差異，并繪制的ROC曲線，分析其對ESCC 臨床進展的預測價值(圖1A)。TNM 分期為III～IV 期的FIB、FAR、CEA 和SCC-Ag 水平明顯高于I～II 期(P<0.05)。見表5。ROC 曲線下面積比較顯示，FIB、FAR、CEA 和SCC-Ag 對ESCC 的臨床進展具有預測價值，差異均有統計學意義(P<0.05)。其中SCC-Ag 的ROC 曲線下面積最大(AUC=0.663)，提示ESCC 的敏感度為58.3%，特異度為76.7%，cut off值為1.575 ng/mL，該指標對ESCC臨床進展的預測比其他指標更為準確。但FIB、FAR、CEA和SCC-Ag聯合檢測對ESCC的臨床進展的預測效能更高(AUC=0.732，敏感度為72.2%，特異度為63.3%，cut off值為0.482)，見圖1B和表6。

表6 各檢測指標的ROC曲線下面積、95%CI、敏感度、特異度和cut off值

圖1 ESCC患者各檢測指標的ROC曲線分析和各指標聯合檢測的ROC曲線分析

2.3 FIB、FAR、CEA和SCC-Ag與ESCC患者臨床病理學指標的相關性分析

以ROC曲線分析得到的cut off值為界值將不同水平FIB、FAR、CEA 和SCC-Ag 的ESCC 組患者分為高值組和低值組，χ2檢驗結果顯示，FIB、FAR、SCCAg 高值組患者N 分期和TNM 分期均明顯高于低值組，差異具有統計學意義(P<0.05)；FAR 高值組患者的腫瘤最大徑和T 分期也明顯高于低值組，差異具有統計學意義(P<0.05)；CEA 高值組患者TNM 分期明顯高于低值組，且男性多于女性，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表7～表10。

表7 FIB與ESCC組患者臨床病理特征的相關性分析

表8 FAR與ESCC組患者臨床病理特征的相關性分析

表9 CEA與ESCC組患者臨床病理特征的相關性分析

表10 SCC-Ag與ESCC組患者臨床病理特征的相關性分析

3 討論

本研究回顧性分析了近3年ESCC患者初診時臨床病理學特征及實驗室檢測指標，發現血漿FIB、FPR、FAR、NLR 和PLR 水平較相對健康人群明顯增高；淋巴細胞計數和前白蛋白含量明顯降低。ROC曲線分析結果發現ESCC患者血漿或血清中FIB、FAR、CEA和SCC-Ag水平與ESCC臨床進展有一定的相關性。

惡性腫瘤患者血液往往呈高凝狀態[5]。在惡性腫瘤患者體內，腫瘤細胞本身具有促凝血特性，其進入血液后，刺激內皮細胞分泌大量組織因子(TF)，啟動外源性凝血途徑，使血液呈現高凝狀態。并且通過激活相關通路促進腫瘤細胞的增殖、浸潤及腫瘤血管的形成，參與腫瘤免疫逃逸，利于腫瘤的生長和擴散[6-7]。

本研究發現ESCC患者血漿FIB水平明顯高于相對健康人群，提示大部分ESCC 患者機體可能處于相對高凝狀態。同時，患者血漿FIB 升高，更易發生淋巴結轉移，患者TNM分期也往往更晚，說明血漿FIB水平的明顯增高可能是患者臨床進展的提示性指標之一。張學振等[8-9]研究發現，食管癌患者FIB 水平會上調，臨床分期為III～IV 期的患者其FIB 水平明顯高于I～II 期者。Wakatsuki 等[10]指出，FIB 高水平ESCC 患者往往比FIB 正常水平患者總生存期更短。因此，血漿高水平FIB 可能是ESCC 患者預后不良的提示性指標。還有研究[11]表明，FIB可結合血管內皮生長因子，利于腫瘤組織血管形成，參與腫瘤的生長和轉移，故FIB水平增高患者更易發生淋巴結轉移。與本研究的結果一致。

本研究將FIB 水平與白蛋白和前白蛋白水平相結合，克服了單一指標的局限性，組成新的指標FAR和FPR。與FIB 相比，FAR 和FPR 不僅可以反映機體的凝血功能，還可以反映機體營養狀況和炎癥反應[12]。研究結果顯示，ESCC 患者的淋巴細胞計數和前白蛋白水平比相對健康人群明顯下降。由于惡性腫瘤過度增殖，消耗機體大量營養物質，導致患者出現營養不良[13]。惡性腫瘤破壞性生長引起機體炎癥反應，導致外周血淋巴細胞數量降低，機體對腫瘤的免疫功能降低[14]。因此，ESCC患者普遍營養狀況不佳，免疫功能減弱，促使腫瘤細胞的增殖和發展加速，對ESCC 患者的預后產生負面影響[15]。

本研究結果顯示，ESCC 組患者血漿FAR 水平明顯高于對照組，并且ESCC 患者血漿FAR 水平與患者的腫瘤大小、有無淋巴結轉移和TNM分期具有一定的相關性。提示ESCC 患者凝血功能、營養狀況和免疫功能可能與腫瘤進展密切相關。Tan等[16]招募1 135名ESCC患者，發現FAR水平與腫瘤長度、T分期、N分期顯著相關，高水平FAR 患者5 年生存率比低水平FAR 患者顯著下降。進一步驗證了我們的假設。此外，多項研究也證實FAR 水平與轉移性結直腸癌[17]、肝細胞癌[18-19]和膽囊癌[20]的臨床進展顯著相關，且對腫瘤預后評估有一定的臨床價值。因此，監測血漿FAR水平在評估多種腫瘤進展中有重要的作用。

腫瘤標記物是指由惡性腫瘤細胞分泌或由機體對腫瘤細胞反應而產生(或)升高的一類物質?？捎糜诒O測腫瘤的發生發展以及預后情況。用于檢測ESCC 的血清腫瘤標記物主要有CEA 和SCC-Ag。CEA 主要存在于未分化成熟的胚胎組織中，是一種廣譜的血清腫瘤標記物；SCC-Ag 是鱗狀上皮細胞異常凋亡分解的一種糖蛋白，可反映鱗狀上皮細胞異常增殖和分化的情況[21]。本研究檢測ESCC患者血清CEA和SCC-Ag水平與其病理學特征的相關性。結果顯示，血清CEA和SCC-Ag 水平高低能較好地體現ESCC 腫瘤發展進程，但ESCC組患者中血清CEA和SCC-Ag水平異常檢出率較低。因此，只通過檢測血清CEA 和SCC-Ag 水平對ESCC 的檢出及監測腫瘤進展具有一定難度。并且ROC 曲線顯示，FIB、FAR 和血清腫瘤標記物聯合檢測比血清腫瘤標記物單獨檢測敏感度更高，對ESCC診斷效能也相對更好。四者聯合檢測更有利于對ESCC的檢出及臨床進展的監測。

綜上所述，FIB、FAR 和血清腫瘤標記物與ESCC診斷和腫瘤進展密切相關，對于提示ESCC 患者臨床進展程度有較大意義。且FIB、FAR 和血清腫瘤標記物聯合比血清腫瘤標記物單獨檢出和監測ESCC 臨床進展的價值更高，檢測更簡便，值得臨床推廣使用。

另本研究的局限性在于所選取的臨床病例為近3年就診患者，未能全面評估上述指標在預測患者5 年生存期中的意義，在后續研究中，我們將擴大樣本量，繼續對患者進行隨訪以探討FIB、FAR 和血清腫瘤標記物聯合檢測在預測ESCC患者預后中的意義。