阿托伐他汀對卒中后輕度認知功能障礙、神經功能恢復及腦血管儲備能力的影響

許 璇 余 科 祁 風

廣州市荔灣中心醫院神經內科(廣州 510000)

卒中后認知功能障礙(post-stroke cognitive impairment，PSCI)是腦卒中后在半年內達到認知功能障礙診斷標準的綜合征。及時發現卒中后認知功能障礙早期階段，如何進行有效的干預變得很關鍵。他汀藥物是否能改善卒中后認知障礙近些年來也受到了廣泛的關注。他汀類藥物不僅可以改善動脈粥樣硬化性狹窄，還可以改善腦血流灌注的作用。目前對于他汀藥物能否改善卒中后認知障礙的研究結果尚不一致，需更多的臨床研究提供循證醫學證據。本研究目的為探討阿托伐他汀治療能否改變卒中后輕度認知功能障礙患者的腦血管儲備能力，觀察阿托伐他汀治療能否促進患者的認知功能和神經功能恢復。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年5月—2020年5月于本院神經內科住院的100例卒中后輕度認知功能障礙患者。納入標準：影像學顯示病灶；符合簡易精神狀態量表評分(Mini-Mental State Examination,MMSE)>21分。排除標準：①有意識障礙、癇性發作、精神障礙患者；②嚴重失語癥；③嚴重內科疾病；④其他疾病導致的認知障礙；⑤顳窗穿透不良者；⑥他汀藥物過敏史。

1．2 卒中后輕度認知功能障礙的診斷標準[1]

符合《精神障礙診斷與統計手冊》(第5版) 的診斷標準。

1.3 研究方法

1.3.1 一般情況調查及輔助檢查 一般資料包括個人背景信息、教育程度及家族疾病史；體格檢查包括血壓、體質量及神經功能評分(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評分等，分別于6月后復查。

1.3.2 經顱多普勒超聲(transcranial Doppler,TCD)及CO2試驗 準備材料有：德國DWL公司制造的Multi-Dop×2 TCD儀、麻醉呼吸氣囊混合氣體鋼瓶、可充氣呼吸面罩、氣體導管。CO2吸入試驗：受檢者通過面罩均勻吸入5% CO2和95% O2混合氣體 1分鐘，誘發高碳酸血癥后，使用TCD 8.0軟件記錄吸收氣體前后雙側大腦中動脈的血流速率的改變。腦血管儲備能力(cerebrovascular reserve，CVR)計算方法:吸氣后流速增加率=(吸氣后流速-吸氣前流速)/吸氣前流速×100%。在入組研究時及他汀藥物干預后6個月后進行復查TCD檢查及 CO2試驗。

1.3.3 他汀藥物干預 納入100例卒中后輕度認知功能障礙患者，隨機分為大劑量組及小劑量組，同時給予基礎疾病治療，總治療療程為6月。

1.3.4 病例隨訪 每月進行隨訪，觀察藥物副作用及是否出現腦血管事件。

1.4 統計方法

由SPSS 18.0統計軟件進行數據統計。采取雙側假設檢驗，檢驗水準α=0.05。計量資料2組比較采用t檢驗，計數資料較用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象基本資料

本研究完成隨訪患者共100例，年齡50～82歲，其中男35例，平均年齡(70.05±9.02)歲；女65例，平均年齡(70.00±7.09)歲。根據隨機表分成小劑量組(阿托伐他汀10 mg/d)和大劑量組(阿托伐他汀40 mg/d)，小劑量組50例，男17例，女33例，平均年齡為(71.90±7.96)歲；大劑量組50例，男18例，女32例，平均年齡(70.74±7.85)歲。2組患者的吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史、空腹血糖、尿酸的差異無統計學意義，見表1。

表1 一般資料的比較

2.2 2組患者治療前后腦血流參數比較

小劑量組治療前CVR均值為(18.86±1.70)，治療后CVR均值為(21.71±1.59)，治療半年后CVR差值為(2.92±1.54)；大劑量組治療前CVR均值為(18.93±1.62)，治療后CVR均值為(24.00±1.70)，治療半年后CVR差值為(5.06±1.77)。2組治療后的腦血管儲備能力均治療前提高。2組進行配對t檢驗，結果顯示2組治療前的腦血管儲備能力無明顯差異，治療后大劑量組的腦血管儲備能力、CVR差值高于小劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組治療前后腦血流參數比較

2.3 2組患者治療前后認知功能比較

小劑量組治療前MMSE評分均值為(22.12±1.27)，治療后MMSE評分均值為(24.36±1.15)，治療半年后MMSE評分差值為(2.24±1.40)；大劑量組治療前MMSE評分均值為(21.74±1.64)，治療后MMSE評分均值為(26.08±1.24)，治療半年后MMSE差值為(4.34±1.46)。2組治療后的MMSE評分均有上升，認知功能提高。2組進行配對t檢驗，結果顯示2組治療前的MMSE評分無明顯差異，治療后大劑量組的MMSE評分、MMSE差值高于小劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組治療前后認知功能比較分)

2.4 2組患者治療前后神經功能比較

小劑量組治療前NIHSS評分均值為(6.08±2.31)，治療半年后NIHSS評分均值為(2.70±2.06)，治療前后NIHSS評分差值為(3.44±1.65)；大劑量組治療前NIHSS評分均值為(6.18±2.42)，治療半年后NIHSS評分為(1.36±1.41)，NIHSS評分差值為(4.80±2.15)。2組治療半年后的NIHSS評分均有下降，提示神經能力均較治療前提高。2組進行配對t檢驗，結果顯示治療前2組NIHSS評分無差異。治療后大劑量組的NIHSS評分較小劑量組下降，大劑量組NIHSS評分差值高于小劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組治療前后神經功能比較分)

2.5 2組患者的腦血流儲備能力差值與MMSE差值的關系

對2組患者的腦血流儲備能力差值和MMSE差值進行相關性分析：治療前后MMSE差值為(3.29±1.77)，治療前后CVR差值為(3.99±1.97)，結果顯示兩者有正相關，Pearson相關系數r=0.834，差異有統計學意義(P<0.05)。提示MMSE評分的提高與腦血流儲備能力的改善相關。

2.6 不良反應

隨訪期間，有2例患者出現肝功能指標輕度升高但均未超過正常上限的2倍，未行停藥處理。

3 討論

卒中后輕度認知功能障礙的發病率大約為49%。其癥狀較隱匿，容易被忽視。他汀藥物是否能改善卒中后認知障礙近些年來也受到了廣泛的關注。國內學者探討了他汀類藥物治療血管性癡呆的效果：彭富等[2]研究提示阿托伐他汀可提高不同階段血管性認知功能障礙患者的兩項認知功能量表評分。賈琳琳[3]研究結果顯示，阿托他汀鈣可提高卒中后認知功能障礙患者的MMSE評分和生活能力。但是國外學者McGuinness[4]薈萃分析了四項使用他汀類藥物治療癡呆至少6個月的雙盲、隨機對照試驗，結果提示他汀類藥物對于提高MMSE評分是沒有顯著療效。其后分析兩項共納入 26 340名參與者服用他汀類藥物(辛伐他汀或普伐他汀)治療癡呆的試驗。兩項研究的平均隨訪時間分別為 3.2年和5年。結果顯示在五種不同的認知測試評分中他汀類藥物組和安慰劑組之間沒有差異[5]。因此，目前對于他汀藥物能否改善卒中后認知障礙的研究結果不都一致，尚需更多的臨床研究提供循證醫學證據。

他汀類藥物除了降脂穩定斑塊，是否還能通過改善腦血管儲備能力的機制來改善卒中后認知功能障礙尚不明確。腦血管儲備能力反應的是腦小血管的代償能力。腦內小血管對動脈血CO2分壓敏感，通過吸入誘發高碳酸血癥，血管局部pH值降低,細胞膜超極化造成血管平滑肌細胞舒張,此時腦內大動脈血流量和血流速度增加。而若腦小血管受損時，其自動調節功能則會下降。本研究結果顯示大劑量組的CVR差值高于小劑量對照組(P<0.05，見表2)，說明大劑量組流速增加率更高，大劑量組阿托伐他汀更明顯改善了腦小血管的代償能力，使腦血管儲備能力得到提高。阿托伐他汀可同時改善卒中后輕度認知功障礙患者的腦血管儲備能力及認知功能，且腦血管儲備能力提高與認知功能評分提高具有直線相關性，提示腦血管儲備能力改善越明顯，認知功能提高也越明顯。阿托他汀從腦儲備能力機制來提高患者認知功能及神經功能，大劑量組療效優于小劑量組。

機理上他汀類藥物具有改善胰島素抵抗，保護神經等功能[6]。在動物實驗中，也發現阿托伐他汀可改善小鼠的認知障礙，減少Aβ1- 42產生和Tau過度磷酸化[7]。最近研究顯示他汀藥物通過不同的途徑調節認知和記憶的過程[8]。在分子水平上，辛伐他汀治療可顯著降低參與情緒記憶調節的大腦區域(即海馬和杏仁核)的RhoA-異戊二烯基化[9]。辛伐他汀可促進記憶和學習相關基因c-Fos和Egr- 1的上調[10]；他汀類藥物在認知過程中的細胞機制是調節神經元分化[8，11]。他汀類藥物一方面可以穩定顱內動脈狹窄的進展，甚至有逆轉作用，并且可改善大腦的慢性低灌注狀態，通過改善腦小血管功能提高腦血管儲備能力，進而提高認知功能水平。本研究結果提示大劑量的阿托伐他汀確實可以提高卒中后輕度認知功能障礙患者的腦血管儲備能力，在作用機制方面佐證了阿托伐他汀治療癡呆的有效性，因此，阿托伐他汀藥物用于治療癡呆值得進一步研究。