不同喂養配方改善極低出生體質量兒喂養不耐受的臨床效果

黎小蘭 宋燕燕 周 偉 蔡岳鞠

1 廣州市婦女兒童醫療中心兒童保健部(廣州 510623) 2 廣州市婦女兒童醫療中心新生兒科(廣州 510623)

喂養不耐受(feeding intolerance，FI)是早產兒中比較常見的喂養問題，可導致早產兒達全腸內喂養的時間延長，常伴隨體質量增長緩慢、靜脈營養時間延長、膽汁淤積等臨床問題的出現[1]。相關指南建議早產兒喂養首選母乳(human milk，HM)，其次為捐獻人乳、早產兒配方奶(preterm formula，PF)[2- 3]。研究指出HM喂養可以減少早產兒FI，降低壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)的發生率[4- 5]。但目前國內早產兒生后早期喂養選擇更多的是早PF，可能與早產兒母親早期泌乳延遲、奶量不足或運輸問題有關，或多數單位無母乳庫、母乳庫處于起步階段、母乳庫庫存量不足有關。文獻報道相對于HM喂養，PF喂養可改善生長發育，但FI、NEC的發生風險增高[6- 7]。除母乳外，深度水解奶粉(extensively hydrolyzed formula，eHF)也可改善早產兒FI，減少胃食管反流[8]。但其有效性存在爭議，Ng等[9]總結了11個隨機臨床試驗，結果發現eHF喂養與早產兒較少的FI和NEC無關。過往研究多集中在生后不同喂養配方(HM/eHF/PF)對FI的影響，但建立在早期PF喂養失敗后，改HM或eHF喂養對FI改善及喂養結局影響尚無相關研究。因此，本研究擬探討在早產兒早期PF喂養失敗、出現FI時，HM喂養與eHF喂養兩種不同對策對早產兒FI及相關喂養結局的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2016年1月—2018年1月在廣州市婦女兒童醫療中心NICU住院的極低出生體質量兒。納入標準：①胎齡28～34周；②出生體質量1 000～1 500 g；③生后早期PF喂養；④PF喂養失敗、出現FI者。排除標準：①有重度窒息史；②先天性消化道畸形、遺傳代謝性疾病、先天性青紫型心臟病；③因感染/NEC出現FI者。將符合標準的極低出生體質量兒進行分組，根據早產兒母親母乳喂養意愿及條件(受疾病、奶量、運輸等影響)，分為HM喂養組和eHF喂養組。本研究已獲得醫院倫理委員會批準，患兒家人知情并簽署同意書。

1.2 治療方法

患兒入室后均常規給予重癥監護、暖箱保暖、臍靜脈置管、腸外營養及必要的呼吸支持等對癥處理，病情穩定后盡快經鼻飼管給予PF喂養，喂養方案參照《中國新生兒營養支持臨床應用指南》[10]。生后1周內采用微量喂養，喂養量10～20 mL/(kg·d)，1周后按20 mL/(kg·d)加奶速度直至全腸內喂養量150 mL/(kg·d)。PF喂養失敗指PF喂養下出現FI，打亂腸內喂養計劃，采用禁食、減奶等方式后FI無改善或反復發作、連續2天奶量無法增加者。FI消失指胃殘余量<前一次喂養量的50%，無腹脹或嘔吐，持續24小時并可順利加奶。在充分考慮患兒母親母乳喂養意愿及是否具備母乳喂養條件(包括疾病、奶量、運輸等因素的影響)后，將這部分早產兒分為HM喂養組和eHF喂養組。HM喂養組起始劑量為PF出現FI前最大喂養量的一半，并在奶量達到100 mL/(kg·d)時開始添加母乳強化劑。同樣，eHF喂養組起始劑量同HM喂養組。

診斷標準:①FI的診斷標準：胃殘余量超過前一次喂養量的50%，伴有嘔吐和/或腹脹[2]。②NEC：根據Bell標準[11]，臨床表現出嘔吐咖啡樣物、腹脹、便血，腹部平片提示腸壁積氣。③膽汁淤積癥指臨床上出現黃疸，膽紅素升高，以直接膽紅素為主，并排除膽道閉鎖情況。④宮外發育遲緩(extrauterine growth retardation，EUGR)指出院時體質量或身長低于或等于校正胎齡生長標準的第10百分位(≤P10)[12]。

1.3 觀察指標

2組患兒FI改善率、FI消失時間、達全腸內喂養時間、體質量增長速度、住院時間、出院時體質量；不良結局觀察指標包括NEC、膽汁淤積癥、院內感染、出院時EUGR。

FI改善率判斷：顯著有效指經調整喂養配方后FI消失，奶量按計劃順利增加至全腸內喂養奶量，期間未再出現FI；有效指經調整喂養配方后FI消失，奶量增加至全腸內喂養奶量期間FI再發生次數明顯減少(1～2次)，且FI發生時經調整奶量既可短時間內改善；無效指經調整喂養配方后仍反復發生FI(≥3次)，且FI發生時經調整奶量無改善。總體有效率=顯著有效+有效例數/總例數×100%。

1.4 統計方法

2 結 果

2.1 一般資料

研究期間符合標準的極低出生體質量兒有84例，其中，HM喂養組38例，eHF喂養組46例。2組患兒出生胎齡、出生體質量、分娩方式、1 min Apgar評分、機械通氣、PF開奶時間、PF喂養下FI出現時間、分組時間、分組體質量比較均無統計學差異，見表1。

表1 2組患兒一般情況比較

2.2 喂養結局

FI改善率比較：HM喂養組總體有效率、顯著有效率均明顯高于eHF喂養組，無效率則低于eHF喂養組，差異有統計學意義；2組有效率比較無統計學差異，見表2。

表2 2組患兒喂養不耐受改善率比較n(%)

其余方面比較：調整喂養配方后，HM喂養組FI消失時間、達全腸內喂養時間更快，平均每日體質量增長量、出院時體質量均明顯大于eHF喂養組，差異有統計學意義。HM喂養組的住院時間更短，有差異(P<0.05)，見表3。

表3 2組患兒喂養結局比較

2.3 不良結局

HM喂養組出院時EUGR發生率低于eHF喂養組，差異有統計學意義；2組患兒NEC、膽汁淤積癥、院內感染發生率比較無統計學差異。見表4。

表4 2組患兒不良結局比較n(%)

3 討 論

早產兒特殊的生理特點，包括胃排空延遲、消化及吸收功能不成熟，及受宮外環境及疾病的影響，容易出現嘔吐、腹脹、胃潴留等FI的表現，導致加奶困難、體質量增長緩慢，甚至發生NEC、敗血癥等嚴重疾病，導致EUGR的發生，降低早產兒的生存質量。文獻報道早產兒FI的發生率為30.5%，極低出生體質量兒可高達63%[13]。國內的一項早產兒FI Meta分析顯示出生胎齡、出生體質量、氨茶堿、開奶時間、窒息及機械通氣是FI的危險因素[14]。

美國兒科學會及國內指南均推薦早產兒首選親母母乳喂養，其次為捐贈母乳，如無法獲得母乳，則推薦使用PF[2- 3]。研究認為，親母母乳喂養發生FI的概率低于捐贈母乳和PF，中斷喂養的次數更少[15,4]。深度水解奶因內含更易消化吸收的短肽超過90%，理論上應更適合胃腸道不成熟及消化酶活性低的早產兒，從而改善早產兒FI[16]。過往研究多集中在生后不同喂養配方(HM/eHF/PF)對FI的影響，但建立在早期PF喂養失敗后，改HM或eHF喂養對FI改善及喂養結局影響的研究比較少，這也是本文的研究重點。

從表1中，我們觀察到這部分極低出生體質量兒PF喂養失敗、出現FI的時間大概為生后11天，其原因考慮如下：生后1周內我們采用的是微量喂養方式，微量喂養被認為有預防早產兒FI的作用[17]。且極低出生體質量兒的胃液有3～5 mL，早期PF喂養量較少，因此早期不好做出FI的判斷，1周后開始快速加奶，容易出現FI。當PF喂養失敗后，改HM喂養的患兒FI消失時間更快，FI總體改善率及顯著改善率均明顯高于改eHF的患兒，說明HM喂養的耐受性更好，原因可能與早產兒HM除了容易消化吸收外，其包含的多種生長因子、免疫成分和生物活性因子也可協助改善早產兒FI[18]。而eHF可能更適合于牛奶蛋白過敏導致的FI。此外，HM喂養組患兒由于FI改善率更高，后續FI發生次數減少，因此能更快達全腸內喂養，且每日體質量增長量及出院時體質量更大，出院時EUGR的發生率更低。說明HM的營養成分更好，添加了HM強化劑后對促進生長發育的優勢更明顯[19]。HM喂養除了可改善早產兒FI，也是NEC發生的保護因素，Basuki等[20]和Spiegler 等[21]的2項隊列研究均表明，純HM喂養的極低出生體質量兒NEC發生率顯著降低。而Ng等[9]總結的隨機臨床試驗顯示eHF喂養與早產兒較少的FI和NEC無關。但本文研究中，極低出生體質量兒PF喂養失敗后改HM喂養或eHF喂養對后續NEC、膽汁淤積、院內感染的發生均無差異性影響，提示PF喂養失敗后，在沒有HM選擇的情況下，eHF可能也是一種可替代方式，不過需要更進一步的多中心研究。

本研究單位收治的部分極低出生體質量兒來源于外單位，存在母乳運輸及保存問題，加上母親早期泌乳延遲、奶量不足、母乳庫不完善、母乳喂養觀念差等因素，在當時那段研究期間更多的是采用PF喂養。隨著母乳庫的發展、母乳喂養觀念的改變、相關喂養指南的推出，我們的喂養方案也在改善。因為按照2015年加拿大“極低出生體質量兒喂養指南”建議，超低出生體質量兒及極低出生體質量兒的喂養目標分別是生后2周內和1周內達到全腸內營養[18]。我們之前的喂養方案基本不能做到，為了盡可能接近這個目標，我們認為早期微量喂養時間需縮短，且應選擇HM喂養，因為在純HM喂養的情況下可以減少FI，才能實現比較快速的奶量增加，在盡可能短的時間內達到全腸內營養的目標。