CT影像組學預測結直腸癌肝轉移術后患者1年內無進展生存期

邢 倩，谷小磊，朱海濤，李曉婷，崔 湧，孫應實

(北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所醫學影像科 惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142)

結直腸癌已成為世界范圍內發病率第三的惡性腫瘤[1]，肝臟是其血行轉移的最主要器官[2]。目前手術切除仍是治療結直腸癌肝轉移(colorectal liver metastases， CRLM)以獲得長期生存的最佳方法[3]，但術后復發率較高，且與患者總生存期相關[4]。準確識別高復發風險患者對于術后及時調整治療策略具有指導意義，但在術前新輔助治療的大背景下，現有評估系統尚未獲得較滿意外部驗證[5]。有學者[6-7]探索以影像學特征預測CRLM術后復發的價值，發現相比傳統形態學及實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors， RECIST)，影像組學更具優勢[8]。本研究基于CRLM患者術前末次CT圖像構建預測術后1年內無進展生存期(progression free survival， PFS)的影像組學模型，并評價其應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2009年9月—2018年3月147例于北京大學腫瘤醫院確診的CRLM患者，男91例、女56例，年齡24～83歲、平均(56.1±10.7)歲；包括98例結腸癌及49例直腸癌患者；肝轉移癌1～12個，中位數2.0個，7例存在未根治的肝外轉移灶；139例接受手術治療，包括49例解剖性肝切除、90例非解剖性肝切除，8例接受非解剖性肝切除術聯合射頻消融治療。納入標準：①經根治性手術切除原發灶及肝轉移灶，術后病理證實CRLM；②術前末次(1個月內)上腹部增強CT資料完整，圖像質量佳。排除標準：①肝轉移灶直徑<1.0 cm；②經局部治療肝轉移灶；③圍手術期因非腫瘤因素死亡。按2∶1比例將患者分為訓練集(n=100)及驗證集(n=47)。記錄患者臨床信息、腫瘤分期、治療方案及實驗室檢查等結果。隨訪至2020年11月，記錄PFS，即自手術之日至影像學檢查發現疾病復發、轉移、肝外轉移灶進展或死亡的時間；對未能手術切除肝外轉移病灶者，以復查顯示肝外轉移灶增大、超過基線20%為疾病進展。根據PFS將患者分為預后良好(PFS≥12個月)及預后不佳(PFS<12個月)[9]。

1.2 儀器與方法 采用GE LightSpeed VCT/Discovery 750 HD/Philips Brilliance iCT多排螺旋CT掃描儀。囑患者仰臥，使用高壓注射器經肘正中靜脈以3.0 ml/s流率注射80～100 ml碘海醇對比劑(300 mgI/ml)，采集上腹部軸位增強CT圖像，參數：管電壓120 kV，自動管電流，球管轉速0.8～1.0 rot/s，準直64×0.625 mm，層厚、層間距均為5 mm；分別于開始對比劑注射后25～30 s及60～80 s采集動脈期及門靜脈期圖像。

1.3 圖像分析及特征提取 由1名具有5年腹部影像學診斷經驗的醫師采用3D Slicer 4.10軟件(https://www.slicer.org)沿病灶邊緣逐層勾畫CT門脈期圖像中肝轉移灶ROI，由另1名具備20年工作經驗的醫師確認，共有369個可識別病灶。以PyRadiomics函數包對以不同CT設備采集的圖像進行標準化處理。對多發病灶患者僅提取體積最大病灶的CT特征。見圖1、2。

1.4 模型構建 以預后良好、預后不佳作為二分類標簽用于訓練模型和驗證。對訓練集數據均于最佳超參數值下進行訓練，以t檢驗及相關檢驗篩選影像組學特征，將剩余特征輸入極端梯度提升(eXtreme gradient boosting， XGBoost)模型以實現二分類，通過計算每個特征的增益在所有特征中的比重得到其重要性，并據以構建決策樹，特征越重要，越接近決策樹根部；各決策樹輸出值相加，得到每例患者的影像組學分值作為其影像組標簽，計算影像組學評分(圖3)。以單因素logistic回歸篩選臨床因素，以向前逐步logistic回歸法構建臨床模型及臨床、影像組學聯合模型。

1.5 統計學分析 采用SPSS 25.0統計分析軟件。以頻數表示計數資料，行Pearsonχ2或連續校正χ2檢驗；以±s表示符合正態分布的計量資料，以中位數(上下四分位數)表示非正態分布的計量資料，行Mann-WhitneyU檢驗。采用多因素logistic回歸構建臨床模型及臨床、影像組學聯合模型。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線，計算曲線下面積(area under the curve， AUC)，評價各模型預測CRLM患者術后PFS的效能，并以MedCalc 19.6.4軟件(https://www.medcalc.org)進行比較。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 訓練集與驗證集患者年齡及N分期差異均有統計學意義(P均<0.05)；訓練集內，預后良好及預后不佳患者原發灶N分期、有無基因突變及有無術后化療情況差異均有統計學意義(P均<0.05)；驗證集內二者基本資料差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

表1 147例CRLM患者基本資料

2.2 模型構建 決策樹數目為2，最大深度為4；共選出7個特征用于構建影像組學模型，見表2。logistic回歸分析顯示，臨床模型中，原發灶N分期、有無基因突變及有無術后化療是預測CRLM患者術后PFS的獨立因素；聯合模型中，在此基礎上還包括影像組學評分，見表3。

表2 用于預測CRLM患者術后PFS的CT影像組學特征

表3 臨床模型及聯合模型預測CRLM患者術后PFS的logistic回歸分析結果

2.3 模型效能 影像組學模型及聯合模型預測訓練集CRLM患者術后PFS的效能差異無統計學意義(P=0.104)，二者均優于臨床模型(P=0.001、P<0.001)。驗證集中，聯合模型優于臨床模型(P=0.003)，其余兩兩比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表4及圖4。

表4 不同模型預測CRLM患者術后PFS效能

3 討論

本研究以術前末次CT所示CRLM為基礎，構建影像組學模型、臨床模型及聯合模型，發現影像組學模型及聯合模型預測患者術后1年PFS的穩定性較好，可輔助臨床早期發現復發高?；颊?。納入影像組學模型的7個特征中，f1、f2及f4體現圖像的不均勻性，直接反映病灶門脈期強化的不均勻程度，間接反映病灶內殘存腫瘤細胞的百分比，其數值大小與預后呈負相關[10-11]，與形態學標準相符合。f3數值越小，代表圖像中灰度共生矩陣對角線方差越大，表現為紋理變化較慢、圖像紋理較為粗糙；f5數值越大，代表圖像強化程度越高，提示病灶血供豐富，即惡性程度相對更高。相比肉眼所見形態學特點，影像組學可更為深入地挖掘病變邊緣、強化特點及強化均勻度等方面肉眼無法評估的指標，提供更為準確的定量指標用于評估圖像特征。

本研究結果顯示，在無法獲得治療前全部影像學資料的情況下，針對術前末次CT資料進行分析，亦可較為準確地預測1年內PFS，且更為便捷、高效，可指導臨床決策，輔助擬定隨訪策略；將臨床因素納入分析后，聯合模型在訓練集及驗證集的AUC均較臨床模型有明顯提升，進一步證實了影像組學標簽的應用價值。但本研究樣本量較小，可能造成結果偏倚，且缺乏外部驗證，其臨床實用性有待進一步觀察。

綜上，影像組學模型及聯合模型預測CRLM患者1年內PFS的效能均較好，可輔助臨床對術后患者分層及識別不良預后高風險因素。