分子影像學(xué)用于早期診斷乳腺癌及其分子分型進展

馮 源，蘭曉莉，張永學(xué)

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 分子影像湖北省重點實驗室，湖北 武漢 430022)

乳腺癌是全球女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，發(fā)病率逐年升高，且呈年輕化趨勢[1-2]。乳腺癌具有高度異質(zhì)性[3]，早期診斷、分子分型及精準(zhǔn)治療十分重要。分子影像學(xué)可利用分子探針可視化乳腺癌的生物學(xué)過程，在診斷、分型、治療決策及療效評估等方面發(fā)揮重要作用。本文就分子影像學(xué)用于早期診斷乳腺癌及其分子分型進展進行綜述。

1 乳腺癌分子分型

根據(jù)雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)、人表皮生長因子-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)及Ki-67指數(shù)，乳腺癌可分為4型：①Luminal A型，ER(+)和/或PR≥20%、HER-2(-)、Ki-67低表達；②Luminal B型，HER-2(+)、ER(+)、PR(+)，或HER-2(-)、ER(+)、PR<20%、Ki-67≥20%；③HER-2高表達型，HER-2(+)、ER(-)、PR(-)；④三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)，ER(-)、PR(-)、HER-2(-)。各分子亞型乳腺癌臨床表現(xiàn)具有明顯差異，并影響臨床制定治療方案及其預(yù)后[4]。

目前主要通過手術(shù)病理或活檢對乳腺癌進行分子分型，但單一區(qū)域檢測結(jié)果不能反映整個乳腺癌病灶特征，且原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶分子表達亦可能有所不同，導(dǎo)致分型結(jié)果不準(zhǔn)確[5]，影響療效及預(yù)后。

2 分子影像學(xué)用于乳腺癌

傳統(tǒng)影像學(xué)診斷方法主要包括超聲、CT及MRI等，其優(yōu)勢在于解剖分辨率較高，有助于觀察機體細微形態(tài)學(xué)改變，但評估疾病所致分子信息變化具有一定局限性。隨著分子影像學(xué)及多模態(tài)成像技術(shù)的發(fā)展，超聲、MRI、核醫(yī)學(xué)分子影像及光學(xué)分子影像等可從細胞和分子水平反映疾病病理生理改變，有助于觀察病變組織細胞受體密度和功能變化、基因表達、生化代謝及細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等。分子影像學(xué)技術(shù)可于腫瘤形態(tài)學(xué)改變前顯示基因或蛋白水平異常，在早期診斷腫瘤及分子分型方面具有獨特優(yōu)勢[5]。

2.1 核醫(yī)學(xué) 核醫(yī)學(xué)分子影像學(xué)技術(shù)為新興技術(shù)，目前已有超過45種適用于乳腺癌的示蹤劑用于臨床或正在測試中[6]；葡萄糖代謝顯像和ER顯像等已成功用于臨床診斷及指導(dǎo)治療乳腺癌。

2.1.118F-FDG18F-FDG PET/CT可檢測高代謝乳腺腫瘤，已廣泛用于初步診斷乳腺癌、分期及評估療效等。最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax)可用于評估乳腺癌患者預(yù)后，通常情況下，該值越低，表示腫瘤分化程度越好、血管生成程度越低[7]，患者預(yù)后越好。

乳腺癌組織學(xué)亞型可影響其攝取18F-FDG水平。原位癌少見18F-FDG攝取；浸潤性乳腺癌中，浸潤性導(dǎo)管癌18F-FDG攝取水平常高于浸潤性小葉癌；且腫瘤增殖指數(shù)(Ki-67)與攝取18F-FDG水平呈正相關(guān)[8]。TNBC在所有乳腺癌中約占15%～20%，具有侵襲性高、發(fā)病年齡低、預(yù)后差及患者生存率低等特點[9]。ER及PR均為陰性的乳腺癌SUV較高，而TNBC18F-FDG攝取程度常較高[8]。一項納入232例TNBC患者的回顧性研究[10]結(jié)果顯示，18F-FDG PET/CT可用于TNBC分期。

2.1.264Cu-DOTA曲妥珠單抗(trastuzumab) 乳腺癌進展過程中，其HER-2表達可能發(fā)生變化，目前臨床多通過活檢或手術(shù)等侵入性方式加以評估。多項研究[11-13]表明，64Cu-DOTA-曲妥珠單抗 PET/CT可無創(chuàng)檢出HER-2陽性乳腺癌病灶。

SASADA等[12]對38例乳腺癌患者注射64Cu-DOTA-曲妥珠單抗，并于48 h后行PET/CT檢查，其診斷HER-2特異性乳腺癌原發(fā)病灶的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為83.3%、88.2%和85.7%。MORTIMER等[13]對11例HER-2陽性、7例HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者注射64Cu-DOTA-曲妥珠單抗，分別于注射后第21～25小時和第47～49小時行PET/CT掃描，記錄放射性濃聚病灶的SUVmax，發(fā)現(xiàn)64Cu-DOTA-曲妥珠單抗攝取水平與HER-2表達密切相關(guān)。

以64Cu-DOTA-曲妥珠單抗PET顯像檢測乳腺癌HER-2表達水平有望成為診斷乳腺癌及其轉(zhuǎn)移灶和進行分子分型的常規(guī)非侵入性檢查方法，可在某些情況下代替腫瘤組織活檢而評估HER-2表達水平，即“分子影像虛擬活檢”。

2.1.318F-氟雌二醇(fluoroestradiol, FES) 以往通常以腫瘤組織活檢免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果評估ER表達水平。近年來，研究[14]證明18F-FES PET顯像可定量評估ER表達水平，有助于觀察其異質(zhì)性，并確定喪失ER表達或功能的位點，為臨床內(nèi)分泌治療提供依據(jù)。

YANG等[15]回顧性分析46例接受18F-FES PET/CT的浸潤性乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)18F-FES攝取程度與ER表達相關(guān)。MAMMATAS等[16]對10例ER陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者行18F-FES PET檢查，結(jié)果同樣顯示18F-FES攝取程度與ER表達水平具有較高相關(guān)性。

2.1.418F-二氫睪酮(fluorodihydrotestosterone, FDHT) 雄激素受體(androgen receptor, AR)是轉(zhuǎn)移性乳腺癌的潛在靶點[17-18]。18F-FDHT PET常用于觀察前列腺癌AR表達水平，近來亦逐漸用于評估乳腺癌AR表達。VENEMA等[19]對13例ER陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者行18F-FES和18F-FDHT PET檢查，結(jié)果顯示二者攝取程度均與AR及ER表達水平相關(guān)。

2.1.568Ga-前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen, PSMA) PSMA是前列腺細胞高表達Ⅱ型跨膜蛋白，為診斷前列腺癌復(fù)發(fā)的重要依據(jù)。研究[20]表明PSMA亦可于原發(fā)性乳腺癌及其遠處轉(zhuǎn)移腫瘤的相關(guān)脈管系統(tǒng)中表達。

SATHEKGE等[20]報道1例33歲的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，68Ga-PSMA和18F-FDG PET/CT檢查結(jié)果顯示二者評估乳腺癌病變的一致性較高。KUMAR等[21]以68Ga-PSMA PET/CT觀察1例64歲男性乳腺癌患者，其前列腺、右側(cè)乳腺及右側(cè)腋窩淋巴結(jié)表達PSMA，后經(jīng)組織學(xué)檢查確診前列腺癌及乳腺浸潤性導(dǎo)管癌。

2.1.668Ga-胃泌素釋放肽(gastrin releasing peptide, GRP) GRP主要調(diào)節(jié)胃泌素釋放和胃腸道功能，近年有學(xué)者[22-23]發(fā)現(xiàn)其在腫瘤增殖過程中亦有一定作用。目前68Ga標(biāo)記的GRP受體拮抗劑(gastrin-releasing peptide receptor antagonist,68Ga-RM2)已用于乳腺癌分子顯像[22,24]。

STOYKOW等[25]對15例原發(fā)性乳腺癌患者共18個乳腺病灶行68Ga-RM2 PET/CT檢查，發(fā)現(xiàn)72.22%(13/18)病灶68Ga-RM2攝取顯著增加；進一步行PR、ER、HER-2/neu和MIB-1增殖指數(shù)(MIB-1 proliferation index)多變量分析，結(jié)果顯示僅ER表達可用于預(yù)測68Ga-RM2攝取水平。MORGAT等[26]對10個乳腺癌原發(fā)病灶、4個轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)行68Ga-RM2和18F-FDG顯像，發(fā)現(xiàn)ER陽性及Ki-67低表達腫瘤的68Ga-RM2攝取程度均高于18F-FDG，提示GRP受體在ER陽性乳腺癌及其轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中呈過表達。

2.2 功能MRI MR分子影像技術(shù)可利用特異性分子探針于細胞和分子水平顯示生物體內(nèi)生理及病理過程，為研究疾病發(fā)生發(fā)展及臨床治療等提供更加精準(zhǔn)的生物學(xué)和影像學(xué)信息。

近年來，1H-MR波譜(MR spectroscopy, MRS)和彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)逐漸用于乳腺癌MR分子成像；1H-MRS總膽堿峰可作為惡性腫瘤的生物標(biāo)志物，而DWI限制性彌散率與腫瘤侵襲性相關(guān)[27]。1H-MRS可無創(chuàng)識別并監(jiān)測TNBC代謝異常，有助于闡明其潛在進展機制。研究[28-29]表明，TNBC患者磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine, PtdCho)代謝發(fā)生改變，而膽堿激酶上調(diào)是膽堿含量增加的主要原因。

2.3 超聲分子影像 隨著新型分子靶向超聲造影劑(ultrasound contrast agent, UCA)的出現(xiàn)，于分子水平診斷疾病并監(jiān)測病理逐漸成為可能，尤以微泡(microbubbles, MB)最為常用，可識別并附著于炎癥或血管內(nèi)皮細胞表達分子[30]。

WILLMANN等[31]將分子靶向造影劑用于癌癥試驗研究，對21例局灶性乳腺病變患者經(jīng)靜脈注射激酶插入域受體(kinase insert domain receptor, KDR)靶向造影微泡(MBKDR)0.03～0.08 ml/kg，并于注射后5～29 min行超聲分子成像檢查，結(jié)果顯示93%超聲分子成像結(jié)果與病理相符。通過引入新的分子靶向造影劑，未來超聲分子影像技術(shù)在乳腺腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用范圍有望得到進一步拓寬。

2.4 光學(xué)分子影像(optical molecular imaging, OMI) OMI通過將熒光材料與特異性靶向載體結(jié)合，可于活體內(nèi)標(biāo)記靶向目標(biāo)，并用于臨床外科手術(shù)[32]。目前吲哚菁綠(indocyanine green, ICG)OMI已用于乳腺癌患者前哨淋巴結(jié)活檢[33]。

ZHANG等[34]對30例擬接受手術(shù)治療的乳腺癌患者(10例已接受、20例未接受術(shù)前化療)經(jīng)靜脈注射亞甲藍(1 mg/kg)，再以亞甲藍特異性紅外熒光成像系統(tǒng)對乳腺組織進行成像，并通過對比熒光識別腫瘤，結(jié)果表明亞甲藍熒光成像可用于檢測乳腺癌保乳手術(shù)的切除邊緣，但還需更多臨床研究加以驗證。

3 小結(jié)與展望

分子影像學(xué)可從細胞和分子水平層面反映疾病進展，有助于診斷乳腺癌及進行分子分型；不同模式的分子成像技術(shù)各有其優(yōu)、缺點，多模態(tài)顯像有助于互補及融合。通過研發(fā)顯像探針及探索新技術(shù)等，未來將進一步拓寬分子影像學(xué)用于乳腺癌的發(fā)展前景，為精準(zhǔn)診療帶來更大幫助。