聯合臨床、MR T2WI及表觀彌散系數圖影像組學特征列線圖預測初發前列腺癌骨轉移

姬健智，張 倩，牛 猛，郭順林*，翟亞楠

(1.蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫院放射科，甘肅 蘭州 730000)

前列腺癌易發生骨轉移。99Tcm亞甲基二磷酸鹽(99Tcm-methylene diphosphonate,99Tcm-MDP)全身骨顯像是檢查骨轉移癌的常用方法[1]，敏感度高而特異度低[2]；而常規骨顯像并非適用于所有初診前列腺癌患者[1]。2014版《中國前列腺癌診斷治療指南》建議對初診前列腺癌患者行99Tcm-MDP骨掃描，但對其是否應作為所有初診前列腺癌患者的常規檢查仍存在爭議[3]。本研究基于臨床聯合T2WI及表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)圖影像組學特征建立聯合模型列線圖，觀察其預測初診前列腺癌骨轉移的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2017年1月—2022年1月110例于蘭州大學第一醫院接受前列腺MR檢查、且經病理證實的初發前列腺癌患者，年齡50～84歲、平均(68.7±7.2)歲；根據99Tcm-MDP骨顯像分為骨轉移組(n=50)和無骨轉移組(n=60)；MR檢查前均未接受組織穿刺活檢或手術；99Tcm-MDP骨顯像與MR檢查間隔≤14天[4]，且臨床及影像學資料完整。排除標準：①前列腺手術、放射化學治療、激素治療和靶向治療史；②無法確定骨轉移癌來源；③合并其他骨損傷或骨代謝??；④圖像質量差；⑤病灶過小或邊界不清。

110例中，腺泡腺癌69例、腺癌41例；T分期結果為48例T2、24例T3及38例T4；N分期結果為64例N0、46例N1分期；前列腺癌Gleason評分5～10分，中位評分9分，其中4例Gleason評分≤6分、23例為7分、83例≥8分；總前列腺特異性抗原(total prostate specific antigen, tPSA) 3.36～100.00 ng/ml(參照文獻[5]，將tPSA>100 ng/ml視為100 ng/ml)，中位tPSA為55.26 ng/ml；堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP) 39～4 189 U/L，中位ALP為90 U/L，其中78例ALP<121 U/L、32例ALP≥121 U/L；血鈣1.45～2.83 mmol/L，中位血鈣2.22 mmol/L；血磷0.63～1.67 mmol/L，中位血磷1.09 mmol/L。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Magnetom Skyra 3.0T MR儀、腹部相控陣線圈采集前列腺MRI。囑患者仰臥，頭先進，采集軸位T2WI，TR 6 580 ms，TE 99 ms，層厚3 mm，層間距0.8 mm，矩陣256×100，FOV 200 mm×100 mm；行軸位彌散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI)，TR 4 700 ms，TE 88 ms，層厚3 mm，層間距0.8 mm，FOV 200 mm×90 mm，b=0、800、1 400、3 000 s/mm2。

1.3 提取及篩選影像組學特征 由2名具有10年以上影像學診斷經驗、不知曉骨顯像結果的副主任醫師，參考病理所見腫瘤區域，結合DWI，以3D Slicer軟件(版本4.10.2，http://www.slicer.org)于軸位T2WI和軟件自動獲得的ADC圖上逐層手動勾畫病灶ROI(圖1)，存在多發病灶時，根據病理結果勾畫Gleason評分最高者；意見發生分歧時經討論達成一致。

將病灶ROI導入3D Slicer軟件，基于T2WI和ADC圖分別提取851個影像組學特征，包括14個形態學(shape)特征、18個一階直方圖(first order)特征、14個灰度依賴矩陣(gray Level dependence matrix, Gldm)特征、24個灰度共生矩陣特征(gray level cooccurrence matrix, Glcm)特征、16個灰度運行長度矩陣(gray level runlength matrix, Glrlm)特征、16個灰度區域大小矩陣(gray level size zone matrix, Glszm)特征、5個臨域灰度差矩陣(neighbouring gray tone difference matrix, Ngtdm)特征和744個小波(wavelet)濾波特征；將其標準化后，以5折交叉驗證、最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)算法篩選最佳影像組學特征，計算相應系數，并以系數加權求和獲得影像組學評分(rad-score)。

1.4 統計學分析及構建模型 采用R語言(版本4.1.2，https://www.r-project.org/)和SPSS 26統計分析軟件。以中位數(上下四分位數)表示不符合正態分布的計量資料。因ALP結果差異較大，以受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線判定其診斷骨轉移的最佳截斷值，設定<截斷值定義為0，≥截斷值定義為1，轉換為二分類變量。以Wilcoxon秩和檢驗比較無骨轉移組與骨轉移組間rad-score的差異。以組內相關系數(intra-class correlation coefficient, ICC)評估2名醫師勾畫病灶ROI的一致性,ICC>0.75為一致性較好。將最佳影像組學特征納入多因素logistic回歸分析，構建影像組學模型。以單因素及多因素logistic回歸分析篩選初發前列腺癌骨轉移的臨床相關獨立危險因素，建立臨床模型，并以方差膨脹系數(variance inflation factor, VIF)判斷變量間是否存在共線性。采用多因素logistic回歸構建rad-score聯合臨床獨立危險因素的聯合模型，并繪制列線圖將其可視化，以C指數評估其區分度，并通過Bootstrap重抽樣1 000次的方法進行內部驗證，計算校正C指數，應用Hosmer-Lemeshow檢驗評估聯合模型的擬合優度，繪制其校正曲線。繪制各模型預測初發前列腺癌骨轉移的ROC曲線，以DeLong檢驗比較其曲線下面積(area under the cure, AUC)的差異。以決策曲線分析(decision curve analysis, DCA)評價聯合模型的臨床凈獲益。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 構建模型 2名醫師勾畫各層面病灶ROI的一致性較好，ICC為0.87[95%CI(0.92,0.95)]～0.93[95%CI(0.90,0.93)]。經LASSO分析，最終基于T2WI及ADC圖篩選出11個關鍵特征(表1)，構建影像組學模型。骨轉移組rad-score[0.16 (-0.15，0.41)]高于無骨轉移組[-0.49(-0.95, -0.09),Z=-6.159，P<0.001)]。

表1 預測初發前列腺癌骨轉移的最佳影像組學特征及其系數

ROC曲線結果顯示，以ALP 121 U/L為預測初發前列腺癌骨轉移的截斷值，其敏感度為60.00%，特異度為96.70%，約登指數為0.567。單因素和多因素logistic分析顯示，tPSA、ALP及N分期是骨轉移的臨床相關獨立危險因素(表2)，三者的VIF值均為1.01，表明變量間不存在多重共線性；以之構建臨床模型，并與rad-score構建聯合模型。

表2 單因素和多因素logistic回歸分析初發前列腺癌骨轉移的臨床相關特征

2.2 各模型效能及繪制列線圖 影像組學模型預測初發前列腺癌骨轉移的AUC為0.82[95%CI(0.74，0.90)]，敏感度和特異度分別為0.98和0.53；臨床模型AUC為0.93[95%CI(0.88，0.98)]，敏感度和特異度分別為0.82和0.93；聯合模型AUC達0.96[95%CI(0.94，0.98)]，高于臨床模型(Z=-2.066，P=0.039)和影像組學模型(Z=-3.451，P<0.001)，其敏感度和特異度分別為0.84和0.97，見圖2。繪制聯合模型列線圖(圖3)，以Bootstrap重抽樣1 000次后，校正C指數為0.96，表明聯合模型的區分度良好；Hosmer-Lemeshow檢驗顯示其擬合優度佳(χ2=1.13，P=0.99)；校正曲線(圖4)顯示聯合模型預測結果與實際結果的一致性良好。DCA(圖5)結果顯示，閾值概率為0～0.98時，聯合模型的臨床凈獲益大于臨床模型。

3 討論

前列腺癌發生骨轉移后患者死亡率較高[6]，及時診斷和干預改善預后尤為重要。目前，影像組學已廣泛應用于醫學研究領域，WANG等[7]建立基于動態增強MRI(dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)聯合T2WI影像組學模型，其預測初發前列腺癌發生骨轉移的AUC為0.90。ZHANG等[8]聯合DCE-MRI、T2WI和DWI建立預測初發前列腺癌骨轉移影像組學模型的AUC為0.86。本研究基于T2WI聯合ADC圖選出11個最佳影像組學特征，包括形態學、Glrlm及Glszm等特征，以之構建影像組學模型，結果顯示骨轉移組rad-score高于無骨轉移組，該模型預測初發前列腺癌骨轉移的AUC為0.82。

本研究針對常見臨床因素行單因素及多因素logistic分析，發現tPSA、ALP和N分期是初發前列腺癌骨轉移的臨床相關獨立危險因素，與陳渤文等[5，8-10]的結果基本一致。前列腺癌可致血-上皮屏障破壞，PSA直接進入血液，使tPSA增高；腫瘤惡性程度越高，組織破壞越嚴重，骨轉移風險亦增高。ALP水平變化可評估骨骼變化和成骨細胞活性及前列腺癌骨轉移等[5]。本組ALP預測骨轉移的最佳截斷值為121 U/L，與既往研究[11-12]相似，但高于陳渤文[5]的結果(84.5 U/L)，可能與樣本不同及樣本量較小有關。另外，前列腺癌區域淋巴結轉移提示預后較差[13]，但對于N分期可否作為預測骨轉移的獨立危險因素尚存爭議。本研究部分前列腺癌患者僅接受穿刺活檢，其N分期是臨床醫師結合病理學及影像學所見進行評估的結果，難以避免主觀因素的影響，可能存在偏差。

本研究基于臨床相關獨立危險因素建立的臨床模型預測骨轉移的AUC為0.93，高于ZHANG等[8]的臨床模型(0.85)；以臨床結合rad-score建立的聯合模型的AUC為0.96，高于文獻報道[7-8]的0.92，且預測效能優于臨床模型和影像組學模型，其在閾值概率0～0.98時的臨床凈獲益大于臨床模型，并可通過列線圖可視化其中多個變量之間的函數關系，應用更為便利。聯合模型列線圖可便捷、有效地預測初發前列腺癌骨轉移，尤其適用于基層醫療機構。

本研究的主要局限性：①樣本量較小，且缺乏外部驗證；②以骨顯像評估骨轉移可能存在假陽性結果[8]；③未分析其他序列MR圖像及前列腺特異性膜抗原、PSA密度等[14-15]臨床因素。

綜上，聯合臨床和MR T2WI及ADC圖影像組學特征的列線圖可有效預測初發前列腺癌骨轉移。