慢性應(yīng)激致睡眠障礙的研究進(jìn)展

徐永強，徐麗芬，王小曼，李 娜，趙媛媛，王聰慧

(1.邢臺市精神病醫(yī)院，河北 邢臺 054001；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 精神科，河北 石家莊 050301)

睡眠障礙是一組影響正常睡眠能力并導(dǎo)致社會和職業(yè)功能嚴(yán)重受損的疾病[1]。我國各類睡眠障礙發(fā)生率為38.2%，高于世界水平(27%)，且近年來呈增加趨勢[2]。應(yīng)激是睡眠障礙的常見原因，關(guān)于急性應(yīng)激障礙或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙致睡眠異常的研究頗多[3-4]，但更廣泛存在的慢性應(yīng)激對睡眠影響的研究卻相對較少。慢性應(yīng)激是指長時間(一般大于3周)暴露于不可預(yù)知應(yīng)激源的應(yīng)激，是導(dǎo)致睡眠問題的重要原因之一[5]。個體長期承受來自家庭、工作、社交等多方面的壓力，導(dǎo)致機體持續(xù)性高水平的“戰(zhàn)或逃”反應(yīng)，釋放出糖皮質(zhì)激素等化學(xué)物質(zhì)，從而對睡眠產(chǎn)生負(fù)面影響[6]。高應(yīng)激個體更容易出現(xiàn)失眠、白天嗜睡、噩夢、日間功能失調(diào)等問題[7]。中國睡眠研究協(xié)會問卷調(diào)查[8]顯示，約50%的學(xué)生因長期學(xué)業(yè)繁重、心理壓力大導(dǎo)致睡眠時間不足。全國婦女健康研究[9]發(fā)現(xiàn)，14.6%的圍絕經(jīng)期女性自我報告存在不同程度的失眠問題，其中低強度慢性應(yīng)激組中4.2%自我報告存在不同程度的失眠問題，而高強度慢性應(yīng)激組則為37.5%。Ruggiero等[10]發(fā)現(xiàn)，與白人相比，非裔美國女性因為長期遭受歧視，非快速眼動(non-rapid eyes movemment, NREM)2期睡眠時間大約增加4.5%，NREM3期睡眠時間大約減少4.7%。本研究通過對國內(nèi)外慢性應(yīng)激致睡眠障礙的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為臨床慢性應(yīng)激致睡眠障礙的診治提供理論依據(jù)。

1 慢性應(yīng)激對睡眠的影響

1.1夜間睡眠時間減少 慢性應(yīng)激可導(dǎo)致個體夜間睡眠時間減少[11]，2017年流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國普通成年人群中個體感知到的慢性應(yīng)激強度水平與主客觀睡眠時間呈負(fù)相關(guān)[12]。慢性應(yīng)激引起的個體夜間睡眠時間減少主要表現(xiàn)為睡眠潛伏期延長和頻繁覺醒，導(dǎo)致睡眠碎片化[13]。長期高壓力的個體更易導(dǎo)致平均覺醒指數(shù)升高，夜間睡眠潛伏期延長，睡眠效率降低等問題[14]。

1.2日間睡眠時間增加 在過去的20多年里，需要夜間加班或參與輪班制度的工作比例有所上升，長期從事這種非典型的工作模式是一種典型的慢性應(yīng)激，可導(dǎo)致日間睡眠時間增加，日間嗜睡障礙(excessive daytime sleepiness，EDS)發(fā)生率也明顯高于日班工人(分別為16.3%和5.9%)[15]。睡眠時相延遲在個體青春期是一種普遍現(xiàn)象[16]，而此時青少年也經(jīng)歷學(xué)業(yè)課程多、時間緊、任務(wù)重等慢性應(yīng)激，導(dǎo)致青少年通常晚睡早起，夜間實際睡眠時間縮短，白天更容易出現(xiàn)疲乏困倦，課間小睡等癥狀[17]。有研究顯示，青少年EDS的總體患病率為29.2%，而青春期則高達(dá)47.2%[18]。

1.3夢頻率增加 慢性應(yīng)激引起快速眼動(rapid eyes movement，REM)睡眠期睡眠脫抑制[19]，導(dǎo)致夢頻率增加。夢意識活動與情緒記憶加工有關(guān)，REM睡眠期睡眠受白日情緒事件影響，通過夢中對情緒事件的加工將情緒生活事件整合進(jìn)長程記憶中。慢性應(yīng)激在導(dǎo)致夢頻率增加的同時，還會引起噩夢頻率增加，明顯降低睡眠質(zhì)量，甚至導(dǎo)致反復(fù)的消極念頭或行為[20]。

2 慢性應(yīng)激致睡眠障礙的機制

2.1神經(jīng)內(nèi)分泌因素

2.1.1下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸 慢性應(yīng)激激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸，導(dǎo)致兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素釋放，繼而產(chǎn)生大量白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、細(xì)胞因子、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)等炎癥介質(zhì)[19，21]。炎癥介質(zhì)長時間存在，使局部氣管部分完全塌陷或阻塞，個體出現(xiàn)呼吸不暢甚至憋醒現(xiàn)象，導(dǎo)致睡眠中斷。當(dāng)個體經(jīng)歷慢性應(yīng)激后，體內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)水平升高，CRH與肥大細(xì)胞的CRH受體結(jié)合，導(dǎo)致丘腦、下丘腦、海馬等大腦區(qū)域分布的肥大細(xì)胞數(shù)量增多或功能激活，大腦50%的組胺儲存在肥大細(xì)胞中[22]，高水平的組胺導(dǎo)致患者睡眠穩(wěn)態(tài)受損，夜間覺醒次數(shù)增加，睡眠時間減少[20]。個體經(jīng)歷慢性應(yīng)激后導(dǎo)致的HPA軸功能失調(diào)及糖皮質(zhì)激素釋放過量所致的細(xì)胞毒性均可增加罹患抑郁癥的風(fēng)險[23]，長期壓力后前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex，PFC)功能障礙和基底外側(cè)杏仁核(basolateral amygdala，BLA)肥大會引起焦慮癥狀[24]，約85%的抑郁癥患者和63%的焦慮癥患者伴有失眠癥狀[25]。也有研究發(fā)現(xiàn)，在遭受慢性溫和性應(yīng)激的抑郁樣動物模型中發(fā)現(xiàn)了嗜睡表現(xiàn)[26]。

2.1.2γ-氨基丁酸(γ -aminobutyric acid，GABA) GABA是海馬中一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其生理作用主要是抑制海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的活動，發(fā)揮促進(jìn)覺醒、抑制睡眠的作用。當(dāng)慢性應(yīng)激導(dǎo)致個體海馬體積縮小后，海馬內(nèi)GABA能神經(jīng)元的活動增強，抑制CA1區(qū)神經(jīng)元的活動，使單胺能覺醒系統(tǒng)發(fā)生去抑制，最終導(dǎo)致頻繁覺醒，睡眠時間減少[15]。

2.1.3酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase，TH) 慢性應(yīng)激可降低TH水平影響睡眠質(zhì)量。TH是一種非血紅素鐵蛋白，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)元，為合成DA的限速酶。有研究表明，反復(fù)心理應(yīng)激可降低TH底物酪氨酸的濃度，使TH的表達(dá)下降，從而減少TH陽性神經(jīng)元數(shù)目，損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)DA能神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)末梢DA儲存異常[27]。神經(jīng)末梢的DA能神經(jīng)元數(shù)量不足會讓個體在夜間睡眠時容易出現(xiàn)雙下肢的極度不適感，被迫想要不停地活動下肢，嚴(yán)重干擾了個體的睡眠質(zhì)量。臨床上因TH水平降低導(dǎo)致睡眠質(zhì)量下降的常見疾病是不寧腿綜合征(restless leg syndrome，RLS)。

2.2睡眠結(jié)構(gòu) 慢性應(yīng)激可通過減少慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)時間，使日間睡眠時間延長[5]。SWS又稱為深睡眠，在促進(jìn)生長、緩解疲勞、增強免疫和恢復(fù)體力等方面起到重要作用[28]。在夜間總睡眠時間相同的情況下，SWS時間較長者晨起后精力更加旺盛， SWS時間長的人對睡眠剝奪的耐受性更高[29]。反之，當(dāng)SWS時間減少時，機體往往需要更多的睡眠時間來補償，導(dǎo)致白天睡眠時間增加。另有研究提示，慢性應(yīng)激可能通過打破人體腸道內(nèi)的菌群平衡導(dǎo)致SWS時間減少[30]，例如，早期生活中較高水平的脫鐵桿菌門可能與后期SWS時間減少有關(guān)，較低水平的變形桿菌可能與應(yīng)激后SWS時間恢復(fù)困難有關(guān)[10]。

3 慢性應(yīng)激致睡眠障礙的危險因素

3.1遺傳因素 與長等位基因相比，短等位基因的個體5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)轉(zhuǎn)錄效率較低，導(dǎo)致體內(nèi)5-HT轉(zhuǎn)運體的數(shù)量較少，5-HT功能偏低，更容易經(jīng)受高壓力體驗，繼而出現(xiàn)睡眠障礙[31]。此外，長期高壓力體驗對睡眠的負(fù)面影響在一定程度上是由HPA軸變化介導(dǎo)的，HPA軸是參與壓力反應(yīng)的主要神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，其過度活化會增加大腦皮質(zhì)的覺醒強度，短等位基因攜帶者的HPA軸應(yīng)激反應(yīng)更加強烈[32]，故在慢性應(yīng)激后更容易出現(xiàn)睡眠不深和頻繁覺醒表現(xiàn)。

3.2個性特征 與壓力脆弱性相關(guān)的人格特征，如神經(jīng)質(zhì)，可能是睡眠障礙的重要預(yù)測因子。盡管神經(jīng)質(zhì)作為一種人格特征，在定義上并不等同于壓力體驗，但它被認(rèn)為是衡量個體對壓力的易感性及受負(fù)面情緒影響的最充分標(biāo)準(zhǔn)[33]。具體來說，神經(jīng)質(zhì)的個體對自我效能的期望較低，對事件的應(yīng)對策略適應(yīng)性較差，更容易受到壓力影響，引起負(fù)面情緒和睡眠障礙[34]。

4 慢性應(yīng)激導(dǎo)致睡眠障礙的治療方法

慢性應(yīng)激導(dǎo)致睡眠障礙的治療與一般睡眠障礙的治療目標(biāo)都是減輕痛苦和改善日間功能，主要治療方式包括藥物治療和非藥物治療。

4.2非藥物治療 非藥物治療包括認(rèn)知行為療法、針灸、光照、運動。美國醫(yī)師學(xué)會認(rèn)為認(rèn)知行為療法是失眠的一線治療方法[42]。認(rèn)知行為療法是一種有效的多模式失眠干預(yù)方法，這種干預(yù)主要包括：①睡眠限制，或限制患者在床上的時間以更緊密地對應(yīng)于總睡眠時間； ②刺激控制，或指導(dǎo)患者僅在睡眠時使用床，以加強床與睡眠之間的聯(lián)系；③睡眠衛(wèi)生，或提供行為修正的額外建議以改善睡眠；④改變關(guān)于睡眠的功能失調(diào)的想法[43]。認(rèn)知行為療法可在4～8周內(nèi)以單獨或小組形式交付[44]，對原發(fā)性失眠患者的有效性已經(jīng)得到證實且療效優(yōu)于鎮(zhèn)靜催眠藥物[19]。此外，由于失眠和OSA的重疊，有學(xué)者認(rèn)為兩者一起治療比單獨治療失眠或OSA可更好地改善失眠癥狀[37]。一篇邵祥蕓等[45]的meta分析結(jié)果顯示，認(rèn)知行為療法治療慢性失眠較一般藥物治療在縮短睡眠潛伏期，增加睡眠總時間，提高睡眠效率、治療有效率及降低覺醒次數(shù)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)、失眠嚴(yán)重程度指數(shù)等方面有明顯優(yōu)勢，表明認(rèn)知行為療法是治療失眠的最佳支持干預(yù)措施。然而，Kyle等[46]強調(diào)，睡眠限制作為認(rèn)知行為療法的一個組成部分，導(dǎo)致嗜睡和疲勞的短暫增加，客觀上損害了警覺性。因此，只有在沒有安全問題時，才可以無限制地推薦睡眠限制療法，例如，睡眠限制可能是職業(yè)司機的禁忌。刺激控制療法也可能出現(xiàn)類似的不良反應(yīng)。有研究表明，針灸作為一種傳統(tǒng)的替代療法，已被證明對失眠有效[47]。一項系統(tǒng)評價顯示[35]，針灸可以降低匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評分，不良事件的發(fā)生率低于抗失眠藥物。也有研究表明，針灸可以改善睡眠質(zhì)量，緩解日間嗜睡，并降低漢密爾頓焦慮量表、漢密爾頓抑郁量表-17和抑郁自評量表評分，提示針刺不僅能改善睡眠質(zhì)量，而且能有效緩解患者的不良情緒[48-49]。研究表明[50]，針灸可以通過增加血清素和GABA的含量來有效治療睡眠障礙。隨著睡眠質(zhì)量的提高，失眠患者的抑郁和焦慮情緒得到改善。光照已被用作動物睡眠-覺醒和晝夜節(jié)律研究的強大實驗工具，在各種生物結(jié)果變量上觀察到明確的影響。在人類中，光療法已被用作季節(jié)性情感障礙和晝夜節(jié)律障礙的治療方法，并具有良好的臨床療效[51]。運動訓(xùn)練是治療失眠的另一種有效且低成本的方法，運動訓(xùn)練后患者失眠的嚴(yán)重程度降低[52]。

5 小結(jié)

慢性應(yīng)激不僅通過影響神經(jīng)內(nèi)分泌、睡眠結(jié)構(gòu)來影響睡眠時間、睡眠質(zhì)量、睡眠-覺醒節(jié)律，此外遺傳基因和人格特質(zhì)也參與其中并發(fā)揮重要作用。值得注意的是，不同作用機制之間可能存在相互作用，例如，慢性應(yīng)激在影響睡眠時間的同時也會影響睡眠質(zhì)量。總之，慢性應(yīng)激導(dǎo)致睡眠障礙的機制比較復(fù)雜，涉及生物學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)、基因遺傳學(xué)等多個方面。因慢性應(yīng)激導(dǎo)致的睡眠問題會嚴(yán)重影響個體的身心健康，臨床中需要結(jié)合多因素綜合考慮。慢性應(yīng)激和睡眠障礙之間的聯(lián)系仍然存在大量未知領(lǐng)域和未解之謎，在未來，我們希望可以盡量明確不同性質(zhì)的慢性應(yīng)激對睡眠障礙影響的獨特性及慢性應(yīng)激導(dǎo)致不同睡眠障礙發(fā)病機制間的聯(lián)系。此外，我們期望能早日找到特異性的生化指標(biāo)來識別慢性應(yīng)激的強度并預(yù)測其對睡眠影響的嚴(yán)重程度，以助于對慢性應(yīng)激個體實施干預(yù)，改善其睡眠及情緒問題。