靜息態功能MRI觀察原發性甲狀腺功能減退癥患者腦局部一致性及其意義

韓亞蘭，黃 剛，田利民，秦 瑞1,，曹劍倉，梁豐麗，趙蓮萍*

(1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院放射科，3.內分泌科，甘肅 蘭州 730000)

甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)患病率5%～10%[1]，患者常有失眠、抑郁、記憶力下降、認知功能下降等神經精神癥狀[2-5]。甲減腦損害的病理生理機制尚未完全明了。靜息態功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)已廣泛用于神經精神疾病和認知學科研究領域；局部一致性(regional homogeneity, ReHo)可反映局部腦區神經功能活動的協同程度。本研究觀察原發性甲減患者ReHo異常腦區，分析其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月—2021年2月50例于甘肅省人民醫院首診且未經治療的原發性甲減患者(甲減組)，男14例，女36例，年齡23～58歲，平均(40.1±10.2)歲；血清總甲狀腺素(total thyroxine, TT4)為(52.35±28.71)nmol/L，游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)(7.91±3.12)pmol/L，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)30.86(12.41，65.56)mIU/L；均符合2017版《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》標準。納入標準：①年齡<60歲，性別不限；②右利手；③受教育年限6年及以上；④入組前2個月未服用任何抗精神病類藥物；⑤于MR檢查前日接受蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale, HAMA)及漢密爾頓抑郁量表-24項(Hamilton depression scale-24, HAMD-24)評定。排除標準：①神經系統及精神疾病；②酗酒史及藥物濫用史；③聽力或視力障礙；④合并心、肝、腎等器官嚴重功能損害；⑤其他內分泌系統疾病；⑥MR檢查禁忌證；⑦孕期、哺乳期或服用避孕藥的女性。另選38名健康志愿者為對照組，男17名，女21名，年齡24～58歲，平均(37.6±10.7)歲。本研究通過醫院醫學倫理委員會批準(批件號：2019-196)；檢查前所有受檢者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens MAGNETOM Skyra 3.0T MR儀，32通道頭部線圈。囑受檢者平臥、閉眼，盡量不做特定思維活動。先行常規序列顱腦MR掃描，而后采用血氧水平依賴梯度回波-回波平面成像序列行rs-fMRI，采集三維顱腦容積T1WI觀察顱腦結構。參數：軸位rs-fMRI，TR 2 000 ms，TE 30 ms，FA 90°，FOV 224 mm×224 mm，矩陣64×64，層厚3.5 mm，層間距0.7 mm，層數33，NEX 1，每次采集420個時間點，掃描時間14 min 8 s；矢狀位3D-T1WI，TR 2 530 ms，TE 2.35 ms，TI 1 100 ms，FA 7°，FOV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚1.33 mm，層間距0.665 mm，NEX 1，掃描時間5 min 23 s。

1.3 數據預處理及ReHo值計算 采用基于Matlab的DPABI_V4.2和SPM12軟件對rs-fMRI和3D-T1WI原始數據行預處理：將DICOM圖像轉換為NIFTI格式，剔除前10個時間點圖像，頭動校正(剔除頭動平移>2.5 mm或旋轉>2.5°者)；將圖像匹配到MNI模板進行重采樣(像素為3 mm×3 mm×3 mm)，行高斯平滑(半高全寬6 mm)；去除線性漂移及協變量(頭動、腦脊液、腦白質信號)，采用0.01～0.10 Hz的低頻濾波對采集的信號進行過濾等。

以肯德爾一致性系數(Kendall's consistency coefficient, KCC)評估全腦每個體素與其相鄰26個體素間神經元活動時間序列的一致性。計算全腦每個體素的KCC，獲得受檢者個體層面KCC圖，即ReHo圖[6]。將全腦每個體素的ReHo值除以所有體素ReHo值的均值，獲得標準ReHo腦圖；以半高全寬為6 mm的高斯核進行平滑處理后行統計分析。

1.4 統計學分析 采用SPSS 24.0統計分析軟件。以±s、中位數(上下四分位數)分別表示符合、不符合正態分布的計量資料，組間比較分別采用雙樣本t檢驗及秩和檢驗；計數資料以χ2檢驗比較；P<0.05為差異有統計學意義。以DPABI軟件中的統計模塊對2組ReHo值行雙樣本t檢驗，協變量為受教育年限、年齡、性別及頭動參數，行高斯隨機場多重比較校正，以校正后單個體素P<0.001、簇大小P<0.05的區域為差異顯著腦區；提取差異顯著腦區的ReHo值，采用Pearson相關性分析評價其與臨床變量、神經心理量表評分的關系。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 組間年齡、性別、受教育年限及HAMA評分差異均無統計學意義(P均>0.05)，甲減組MoCA評分低于對照組、而HAMD-24評分高于對照組(P均<0.05)，見表1。

表1 甲減患者及健康志愿者基本資料比較

2.2 ReHo值 甲減組左側舌回、顳中回、中央前回、中央后回及小腦蚓部ReHo值較對照組減低(以高斯隨機多重比較校正，校正后單個體素P均<0.001，簇大小P均<0.05)。見表2、圖1。

表2 甲減患者與健康志愿者間ReHo值存在差異的腦區

2.3 相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，甲減組血清TSH與MoCA評分(r=-0.259，P=0.037)、左側舌回ReHo值(r=-0.347，P=0.015)均呈負相關，與HAMD-24評分呈正相關(r=0.313，P=0.011)，見圖2；其余組間ReHo存在差異腦區的ReHo值與各臨床變量及參數均未見明顯相關性(P均>0.05)。

3 討論

原發性甲減是與精神、神經活動關系較為密切的一組內科疾病，研究對其所致腦損害的病理生理機制有助于判斷病情及評估預后。ReHo是反映某腦區神經功能活動協同程度的影像學指標。本研究結果顯示，甲減患者左側舌回、顳中回、中央前回、中央后回及小腦蚓部的ReHo值均較對照組減低，且其血清TSH與MoCA評分及左側舌回ReHo值呈負相關，與HAMD-24評分呈正相關。

TSH是診斷甲減的最重要指標之一[7]。TSH通過與甲狀腺細胞基底外側膜的TSH受體(TSH receptor, TSHR)結合，刺激甲狀腺合成及分泌TSH。TSHR廣泛分布于一些腦細胞表面[8]，TSH亦可通過作用于腦細胞表面的TSHR對大腦功能產生影響。動物實驗研究[9]發現，敲除TSHR基因后小鼠出現注意缺陷、多動障礙等異常行為，故推測TSH與TSHR間的相互作用可能是甲減腦損害的重要神經病理生理機制；臨床研究[10]結果顯示，TSH水平較高孕婦罹患甲減的風險增加，且認知功能降低、抑郁等發病率亦增加，提示認知功能及抑郁與血清TSH水平有關。

本研究發現甲減組小腦蚓部ReHo值較對照組減低，提示甲減患者小腦蚓部神經活動協同性減低。甲狀腺激素可通過調節抗凋亡蛋白Bcl-2及促凋亡蛋白Bax等表達而介導小腦神經細胞凋亡；甲狀腺激素缺乏可引起小腦Bcl-2表達水平下調而Bax表達上調，致促凋亡蛋白與抗凋亡蛋白比例失衡，導致分化的小腦神經細胞凋亡，影響小腦正常結構及功能[11]。小腦的主要功能為協調軀體隨意運動、調節肌肉緊張度和維持身體平衡[12]，對于認知活動、情緒等亦具有一定調節作用[13]，部分小腦蚓部切除患者可出現精神神經障礙[14]。小腦可能作為情感調節環路的一部分參與認知及情感加工，而小腦神經功能活動協同性減低與神經心理異常間的相互作用及其具體機制有待進一步研究。

舌回在視覺記憶及處理面部表情等方面發揮重要作用[15]；顳中回是編碼和檢索情感情景記憶的關鍵腦區，包括情緒、學習記憶及社會認知等[16]；中央前回、中央后回主要作為軀體的運動、感覺中樞。基于SPECT的研究[17]發現，輕度甲減患者存在舌回、顳葉、中央前回和中央后回局部腦血流量減低，而這可能是其局部腦功能異常的重要病理基礎；本研究結果與之相符。甲狀腺全切術后患者在甲狀腺激素撤退之后，左側舌回、雙側中央前回及中央后回ReHo值增高，且TSH與ReHo值之間呈正相關[18]，提示TSH水平影響局部腦區神經活動協同程度。

綜上，甲減患者左側舌回、顳中回、中央前回、中央后回及小腦蚓部ReHo值減低，提示甲減患者優勢半球神經功能活動同步性減低可能是神經功能受損的重要神經病理生理機制。但本研究樣本量小，且僅進行了橫斷面觀察，有待進一步完善。