茴拉西坦配合血塞通對老年急性腦梗死患者腦血流及血清TLR4/NF-κB信號通路的影響

葉榮洲 吳海云 楊志燕 陳平磊

(福建醫科大學附屬泉州第一醫院 1急診科，福建 泉州 362000；2心內科)

急性腦梗死(ACI)是以突發性腦供血中斷、局部腦組織缺血缺氧性壞死為主要特征的臨床常見卒中類型〔1〕，多發于老年人群，腦動腦粥樣硬化、血栓所造成的動脈閉塞、狹窄是其主要發病原因〔2〕。ACI具有發病急驟、病情進展快、致殘、致死率高等特點，及時予以科學有效治療是維護患者神經功能及生命安全的重要保障〔3〕。茴拉西坦屬腦細胞代謝藥，可優化大腦反應性及興奮性，改善神經功能〔4〕；血塞通是具有活血祛瘀、通經活絡功效的中藥制劑，可有效擴張腦血管，改善血液流變學狀態〔5〕；近年來臨床研究發現，Toll樣受體(TLR)4、核因子(NF)-κB均參與機體炎癥反應、細胞凋亡過程，可在ACI病程進展中發揮重要作用，其表達水平可為病情及預后評價提供一定參考〔6〕。本研究探討茴拉西坦、血塞通聯合應用對老年ACI患者腦血流及血清TLR4/NF-κB信號通路的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 應用前瞻性隨機對照研究方法選取2017年9月至2019年12月福建醫科大學附屬泉州第一醫院ACI患者123例，診斷標準：符合ACI診斷標準〔7〕：于安靜狀態或活動中起病，面部、肢體麻木、語言障礙等癥狀于數小時內達到高峰，存在腦動脈粥樣硬化、血栓等危險因素，存在神經系統定位體征及局灶性神經功能缺損，頭顱CT等影像學檢查可見梗死區低密度病灶，局部腦血流呈現不對稱性腦灌注，局部腦動脈狹窄、閉塞或扭曲。納入標準：符合上述診斷標準；均首次發病；發病時間<24 h；腦功能損害持續時間>1 h；無嚴重并發癥；入院前未接受相關治療，且近1個月內未使用過改善腦循環、神經保護等藥物；生命體征穩定；臨床資料完整；可有效配合治療；患者家屬均知情本研究并簽署同意書。排除標準：出血性腦卒中；短暫性腦缺血發作；近3個月內頭顱外傷、重大手術史；惡性腫瘤；心源性腦栓塞；存在出血傾向；重要器官功能障礙；凝血功能障礙；對本研究所用藥物存在使用禁忌證；全身感染性疾病；遺傳性糖脂代謝異常；精神類疾病。隨機分為聯合組、對照A組、對照B組各41例。3組基礎資料差異無統計學意義(P>0.05)，且研究征得醫院倫理委員會審核批準。見表1。

1.2方法 3組均予以常規基礎性治療，包括：(1)及時予以吸氧，對合并慢性疾病患者根據其病情情況予以降壓、降糖等治療；(2)顱內壓升高患者靜脈滴注20%甘露醇(四川科倫藥業股份有限公司，國藥準字H20043784)，積極防治并發癥；(3)治療第1天口服阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字H20140236)300 mg，后改為200 mg/d，口服阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408)20 mg/d。(4)將30 mg依達拉奉注射液(吉林省輝南長龍生化藥業股份有限公司，國藥準字H20080592)加入100 ml 0.9%NaCl注射液中靜脈滴注，30 min內滴完，2次/d；對照A組：給予茴拉西坦(亞寶藥業集團股份有限公司，國藥準字H20000548，規格：50 mg)口服，200 mg/次，3次/d。對照B組：予以血塞通(多多藥業有限公司，國藥準字Z20043256，規格：2 ml:100 mg)治療，將400 mg血塞通加入250 ml 0.9%NaCl注射液中靜脈滴注，1次/d。聯合組：予以茴拉西坦配合血塞通治療：茴拉西坦用法及用量同對照A組，血塞通用法及用量同對照B組。3組均治療2 w，治療期間予以營養支持，保持飲食清淡，忌食辛辣、油膩食物。

表1 3組一般資料比較〔n(%),n=41〕

1.3療效評估標準 根據治療前、治療2 w后美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分變化情況評估療效。基本痊愈：NIHSS評分減少90%及以上；顯著進步：NIHSS評分減少46%～89%；進步：NIHSS評分減少18%～45%；無變化：NIHSS評分減少未達18%或增加18%及以下；惡化：NIHSS評分增加18%以上。總有效率=(基本痊愈+顯著進步+進步)/總例數×100%。

1.4觀察指標 (1)療效。(2)采用NIHSS評分評估3組治療前、治療2 w后神經功能缺損程度，共計0～42分，評分越高神經功能缺損程度越高。(3)采用簡易精神狀態評價(MMSE)量表評分評估3組治療前、治療2 w后認知功能，共計0～30分，評分越高認知功能越好。(4)采用Barthel指數(BI)評估3組治療前、治療2 w后日常生活能力，共計0～100分，評分越高日常生活能力越好。(5)3組治療前、治療2 w后腦血流動力學狀態：采用腦血管血流動力學分析儀(FD-1905型)檢測顱內血流，測定并記錄平均血流量(Qmean)、平均血流速度(Vmean)、腦血管特征性阻抗(ZCV)、腦血管外周阻力(R)。(6)3組治療前、治療2 w后血清神經損傷因子水平：采集晨起空腹肘部靜脈血8 ml，以3 000 r/min轉速離心10 min，分離上層血清，采用全自動生化分析儀(日本奧林巴斯，AU2700)以放射免疫法測定血清神經膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)、S100B蛋白(S100B)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平。(7)3組治療前、治療2 w后TLR4/NF-κB信號通路表達情況：測定神經損傷因子水平的同時，以免疫組織化學技術測定血清TLR4、NF-κB水平。(8)治療期間不良反應發生情況。

1.5統計學處理 采用SPSS22.0軟件進行χ2檢驗、方差分析，兩兩比較以LSD-t檢驗。

2 結 果

2.1療效 聯合組治療2 w后總有效率顯著高于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表2。

2.2不良反應 3組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組療效、不良反應比較〔n(%)，n=41〕

2.3NIHSS、MMSE、BI評分 3組治療前NIHSS、MMSE、BI評分差異無統計學意義(P>0.05)；3組治療2 w后NIHSS評分較治療前顯著降低，且聯合組顯著低于對照A組、對照B組，MMSE、BI評分較治療前顯著提高，且聯合組顯著高于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表3。

表3 3組NIHSS、MMSE、BI評分分，n=41)

2.4腦血流動力學指標水平 3組治療前Qmean、Vmean、ZCV、R水平差異無統計學意義(P>0.05)；3組治療2 w后Qmean、Vmean水平較治療前明顯提高，且聯合組明顯高于對照A組、對照B組，ZCV、R水平較治療前明顯降低，且聯合組明顯低于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表4。

2.5血清神經損傷因子水平 3組治療前血清GFAP、S100B、NSE水平差異無統計學意義(P>0.05)；3組治療2 w后血清GFAP、S100B、NSE水平較治療前明顯降低，且聯合組明顯低于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表4。

2.6血清TLR4/NF-κB信號通路表達 3組治療前血清TLR4、NF-κB P65蛋白表達差異無統計學意義(P>0.05)；3組治療2 w后血清TLR4、NF-κB P65蛋白表達較治療前明顯降低，且聯合組明顯低于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表4。

表4 3組腦血流動力學指標、血清神經損傷因子、TLR4/NF-κB信號通路表達水平比較

3 討 論

ACI由腦組織局灶性血液供應障礙引起〔8〕，梗死區域神經元細胞易發生缺血缺氧性壞死，影響線粒體功能，進而造成腦細胞毒性產物堆積〔9〕，同時還可引起局部炎癥反應，加重腦細胞損傷，影響神經功能恢復〔10〕。臨床研究表明，ACI發病早期梗死病灶周圍存在缺血半暗帶，及時實施有效治療挽救該區域腦細胞是促進患者神經功能恢復，改善預后的關鍵〔11〕。

臨床治療老年ACI方式較多，主要包括溶栓、抗血小板凝集、降纖、神經保護、擴張血管等，進而恢復梗死區域血流狀態，促進患者臨床癥狀改善及神經功能提升〔12〕。茴拉西坦是臨床治療腦血管病所致神經功能障礙的常用藥物，可增強神經元突觸磷脂酶活性，促進腦內三磷酸腺苷(ATP)形成與轉運，增加蛋白質、RNA合成，提高氨基酸、磷脂、葡萄糖等物質利用度，使腦神經元細胞反應性、興奮性升高，在提升ACI患者神經功能方面具有良好應用效果〔13，14〕。血塞通亦是治療ACI的常用藥物，屬中藥注射液，具有活血化瘀的作用，與中醫理論中“瘀血阻絡”核心病機契合〔15〕，可增加腦血流，降低血液黏度，改善血液微循環〔16〕，同時還可調節中樞神經系統功能，降低腦組織消耗，阻斷鈣離子通道，促進腦組織修復〔17〕。既往臨床在常規治療基礎上分別聯用兩種藥物的相關研究較多，王莉等〔18〕在腦細胞營養支持、血液循環改善、重組人組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓等基礎上聯合應用茴拉西坦對腦梗死患者實施治療，結果顯示，聯合治療可有效抑制腦細胞損傷，降低局部炎癥反應，改善患者神經功能。此外，吳智剛等〔19〕研究結果顯示，在降纖、抗凝、腦苷肌肽靜脈滴注等基礎上聯用血塞通注射液治療可有效改善老年ACI患者血液微循環狀態，減輕炎癥損傷，促進神經功能恢復。本研究結果中，茴拉西坦、血塞通聯合應用可在保證治療安全性的同時顯著提升臨床療效，促進老年ACI患者神經、認知及日常生活能力提升，可見聯合用藥在改善患者預后方面具有積極作用。

腦血流改變是ACI主要病理基礎，可使梗死病灶區域神經元發生缺血缺氧性壞死，出現周圍血腫，形成神經功能損傷〔20〕，同時還可影響神經營養因子分泌，增加神經損傷因子表達，加重神經功能障礙〔21〕。GFAP、S100B、NSE均屬神經系統損傷相關蛋白，是反映ACI患者神經損傷程度及預后的有效指標，正常生理狀態下，其主要分布于神經元、星形膠質細胞、腦膠質細胞中，循環血中含量甚微，ACI發病后可損傷神經組織，進而對神經膠質細胞膜正常功能產生影響，使此類蛋白釋放入腦脊液、外周血等，使血清含量急劇升高〔22～24〕。因此，改善腦血流是緩解神經組織損傷，降低血清神經損傷因子水平的基礎。本研究結果顯示，在常規治療基礎上聯用茴拉西坦、血塞通可有效改善腦血流狀態，降低血清GFAP、S100B、NSE等神經損傷因子水平。其原因可能為，三七總皂苷是血塞通主要成分，可在舒張梗死區域腦血管的同時拮抗血小板聚集，抑制血小板形成，增加纖維蛋白溶解率，進而恢復腦血流狀態，增加局部腦組織血液供應量，為神經功能的恢復提供有利基礎；而茴拉西坦屬γ-氨酪酸的衍生物，具有激活、保護、修復神經細胞等作用〔25〕，兩藥作用機制不同，聯合應用可發揮協同增效作用，改善腦血流狀態，保護腦神經，降低血清神經損傷因子水平，進而有效促進神經功能提升。

TLR4是小膠質細胞的免疫執行過程的關鍵信號之一，可介導機體炎性損傷，ACI發病后局部血液循環狀態較差，易影響腦組織供氧，使血管內皮通透性改變，促進效應細胞發生炎癥反應，進而啟動信號轉導作用，加重體內炎癥反應〔26〕；此外，ACI患者機體中存在NF-κB通路活化反應，該通路屬大腦組織多種信號聚焦點，可調節多種物質轉錄過程，NF-κB水平增加可使腦組織中部分細胞出現異常性變化，進而損傷血管內皮，減少局部血流灌注，加重腦組織缺血缺氧程度〔27〕。本研究發現，聯合用藥可顯著下調血清TLR4、NF-κB P65蛋白表達。聯合用藥可有效調控TLR4/NF-κB信號通路，通過恢復血管內皮功能、改善局部缺血狀態、減輕炎癥損傷等途徑對神經細胞發揮良好保護作用，進而有效改善患者預后。另外，臨床基礎研究證實，ACI患者腦組織局部缺血、再灌注損傷除影響神經功能外，還可參與動脈粥樣硬化過程，促進血栓形成，進而增加疾病復發風險〔28，29〕，但本研究未進行該方向探究，可增加后續隨訪以全面分析患者預后。