阿爾茨海默病與麻醉的相關研究進展

林友才 吳麗珠 周期

(海南醫學院第一附屬醫院麻醉科，海南 海口 570102)

對于手術和全身麻醉(GA)老年患者的臨床治療，了解手術、麻醉與阿爾茨海默病(AD)的關系顯得尤為重要。目前，尚不清楚手術和麻醉是否會增加癡呆和 AD 等長期認知障礙的風險。關于手術、GA 和 AD 之間關系的相關研究數據在動物和人類并不一致。現主流觀點認為手術炎癥反應等機制本身可以導致 AD，而動物模型麻醉類型、麻醉藥對AD可能存在影響，但觀點存在爭議。同時越來越多的研究從細胞和分子、基因等方面來探索AD新的治療靶點，本文主要就上述方面綜述如下。

1 AD病因和影響因素

AD又稱為老年性癡呆,是一種致命的進行性神經退行性疾病，神經病理學家Alois Alzheimer 1907年第一次提出概念，臨床癥狀主要是與衰老相關的、隱匿的、不可逆進行性的中樞神經系統退行性病變,出現記憶力、認知功能減退。隨著病情加重,進而出現類似精神病的行為、性格改變和認知功能障礙，最終所有的大腦功能都可能累及，最基本的生活能力都可能喪失〔1〕。

AD其特征是基底前腦、內嗅皮層、海馬和皮層的神經元變性〔2〕。 患者大腦學習記憶等認知功能相關區域出現了兩大標志性病理變化，包括存在β-淀粉樣蛋白(Aβ)聚集體組成的細胞外斑塊和由過度磷酸化的 tau 蛋白(p-tau)組成的細胞內神經原纖維纏結。 神經退行性變的潛在途徑很復雜，涉及特定的疾病相關蛋白(Aβ和p-tau)、炎癥和神經遞質失調等假說。淀粉樣蛋白級聯假說指出，某些形式的 Aβ 肽具有神經毒性并導致p-tau，導致 tau 形成成對的螺旋細絲，從而導致神經原纖維纏結〔3〕。這種級聯反應還會出現線粒體損傷、鈣失調，并最終導致細胞凋亡和神經變性。手術導致的神經炎癥也得到了廣泛研究。手術通過釋放腫瘤壞死因子(TNF)α來破壞血腦屏障，從而促進巨噬細胞遷移到海馬體中，導致腦實質，同時也提出了一種內源性炎癥解決途徑，即激活 α7 亞型煙堿型乙酰膽堿受體可防止 TNFα 誘導的核因子(NF)-κB 活化、巨噬細胞遷移到海馬中及手術后的認知能力下降〔4〕，這也驗證了神經遞質失調假說。神經遞質失調假說認為乙酰膽堿可調節大腦的高級功能，如記憶、學習和注意力，膽堿能功能障礙與AD的臨床癥狀有關〔5～7〕，并且尸檢研究已確定AD患者大腦中膽堿乙酰轉移酶活性的顯著缺陷，Sims等〔7〕發現AD患者乙酰膽堿合成、膽堿乙酰轉移酶活性和膽堿攝取均顯著降低，在某些嚴格控制的條件下，膽堿能刺激后老年受試者的記憶力可得到可靠改善。其他神經遞質，包括谷氨酸等興奮性氨基酸，可能具有神經毒性，并可能在 AD 的病理生理學中起作用〔8～10〕。神經遞質功能的變化也可能提供暴露于 GA、手術和手術后認知變化之間的潛在聯系。

AD是一種多因素疾病，可分成不可改變的和潛在改變的。除了年齡增長，其他不可改變的風險因素包括女性及早發性和遲發性癡呆的遺傳風險因素〔11，12〕。載脂蛋白(Apo)E與AD中的淀粉樣斑塊和神經原纖維纏結相關，ApoE4 多態性與散發性 AD 相關〔13，14〕。與 AD 相關的潛在可改變的風險因素有血管危險因素、營養風險因素、頭部受傷等。血管危險因素包括糖尿病〔15〕、高血壓和高膽固醇血癥〔16〕。可能的營養風險因素包括維生素 B12 和葉酸水平低及高同型半胱氨酸血癥〔17〕。頭部受傷是 AD 的另一個潛在可預防風險因素〔18〕。在認知癥狀發作之前減少這些可改變的風險因素，可以顯著降低 AD 患病率〔19〕。

隨著我國人口老齡化,AD及其他形式癡呆癥的患病率不斷增加，AD占癡呆病的 60%～80%〔20〕。這種復雜發病機制中的許多環節在圍術期都可能受到手術和麻醉藥的影響，進而使得患者住院時間、發病率和死亡率增加，從而使麻醉醫師將越來越多面臨被診斷患有AD或其他形式癡呆癥的患者。了解AD 與手術及麻醉之間的關系對于指導臨床麻醉管理至關重要。目前研究關于手術、麻醉對AD在內等認知障礙疾病的影響有爭議且復雜。

2 麻醉類型對AD的影響

1955 年Bedford PD首次敘述術后認知功能障礙(POCD)和GA下手術的潛在關聯后〔21〕，許多研究紛紛開始關注麻醉類型與癡呆在內的認知障礙的影響，包括POCD、癡呆癥的進展。有關研究麻醉類型是否是 POCD 的危險因素，需將GA與非 GA 進行比較POCD 或已確診AD的發生率和變化。

Cooper等〔22〕認為GA是AD 的一個危險因素。在一些研究中，觀察到暴露于 GA 與癡呆或 AD 風險增加顯著相關〔23～25〕。在2020年一項研究全身麻醉與AD和癡呆癥(包括AD和血管性癡呆)的發展關聯的薈萃分析中〔26〕，共納入412 253例患者，納入人群為60 或 65 歲以上未接受過GA，且在研究開始前未被診斷患有癡呆或 AD 者，這項薈萃分析表明GA與AD顯著正相關。2021年韓國開展一項前瞻性研究〔27〕，在 9年期間跟蹤了 55歲及以上且沒有預先存在癡呆癥的患者，發現GA患者的總體癡呆發生率高于對照組，GA患者患AD和血管性癡呆的風險更高，即 GA 與癡呆癥之間存在顯著正相關。同時，在這些研究的亞組分析中，研究發現接受多種麻醉藥和多次接觸 GA 的患者患癡呆癥的風險增加〔28〕，而另一項研究發現，1年內至少接觸兩次麻醉和僅接觸一次麻醉的患者之間，癡呆發病率沒有顯著差異〔29〕。在韓國這項研究中，進行了敏感性測試，以確認是否反映了GA 和癡呆之間的偶然時間關系，敏感性測試的結果支持了關于 GA 與癡呆之間關聯的發現，但需要進一步研究麻醉暴露次數與癡呆風險之間的關系。

然而，以上韓國等研究與既往薈萃分析相互矛盾，在其他研究中認為兩者不相關或相關性仍不清楚〔30～34〕，認為研究有局限性，之前的研究設計無法將麻醉暴露的影響與手術壓力和其他潛在混雜因素(例如，圍術期體溫過低或使用麻醉劑和其他藥物)的影響區分開來。同時，大多數將已存在認知功能障礙的患者被排除在研究之外，這限制了術前高齡個體和患有癡呆的特殊群體的適用性。另外，沒有關于 GA 之前個體的認知功能或腦成像的詳細信息，因此可能存在GA 暴露組和對照組在認知或臨床前 AD 病理學方面存在基線差異，這些差異也未捕獲。最近的臨床研究觀察到術前慢性腦灌注不足產生的白質病變老年人中，預先存在的腦功能障礙是術后譫妄和 POCD 的危險因素，盡管手術時沒有任何明顯的殘余神經功能缺損〔35〕。即薈萃分析必須謹慎解釋，此外，還需要大規模研究來降低偏倚風險以闡明GA與 AD 之間關聯的證據。

3 動物模型、AD與麻醉的相關研究

環境因素被認為與遺傳相互作用以調節疾病進展，其中一種環境因素是暴露于GA藥。在臨床很難區分手術、各種麻醉藥及圍術期可能發生的其他混雜變量單獨對AD的影響。早期大多數是使用非轉基因或轉基因小鼠/大鼠來模擬AD的特征，包括 Aβ 積累(斑塊)、神經原纖維纏結和認知功能障礙，來闡明可能涉及POCD 的機制和關鍵因素。

在動物研究中，分別進行僅接受麻醉或手術的實驗來鑒別各自的影響。Terrando等〔36〕研究發現與僅接受麻醉的小鼠相比，接受手術的小鼠炎性細胞因子白細胞介素(IL)-1β 和 IL-6 水平顯示升高。 Xu等〔37〕研究建立了一個僅在局部麻醉下進行腹部手術的模型，沒有GA，不會出現鎮靜藥或麻醉藥暴露的混雜風險，以評估手術的效果，發現小鼠在單獨的手術后產生認知障礙，部分研究還提出麻醉藥暴露并沒有進一步增強轉基因小鼠的認知能力下降。而Cibelli等〔38〕發現未進行手術的麻醉組細胞因子水平與未接受麻醉的對照組小鼠相當。即在動物實驗中，與單獨使用麻醉相比，手術會增加認知障礙的風險〔39，40〕，手術炎癥反應等機制導致的認知缺陷可能主要是AD的原因，而不是GA。

后來發現小鼠、大鼠似乎不會隨著年齡的增長而出現明顯的腦淀粉樣變性，而許多大型哺乳動物，如貓和狗、熊和非人類靈長類動物，隨著年齡的增長會出現這種腦損傷,也有報道p-tau積累在一些老年動物的大腦中，包括非人類靈長類動物〔41，42〕。同時，發現來自液泡蛋白分揀蛋白10家族(VPS10p，也稱為分揀蛋白) 的假定 C 末端片段可以作為細胞外病變沉積在老年人和AD患者腦中，在形態上表現為老年斑〔43〕。有研究〔44〕將該斑塊用抗體可視化，分揀蛋白免疫標記與分別針對細胞外和細胞內 C 末端結構域產生的兩種抗體，探索不同年齡、不同轉基因類型的 AD 小鼠模型和獼猴在深麻醉下是否能夠概括人類細胞外分揀蛋白神經病理改變，結果發現轉基因AD小鼠和獼猴缺乏類似人的細胞外分揀蛋白片段神經病理，在老年猴組織中沒有觀察到具有增強的 p-tau 反應性的神經元分布〔45〕，大腦皮層中的大量實質斑塊似乎是神經炎。 因此，相對于嚙齒動物和非人靈長類動物，人類的神經炎斑塊在結構上有所不同，因為人腦中的斑塊還含有分揀蛋白片段。事實上，分揀蛋白沉積物優先定位于神經炎斑塊而不是典型的彌漫性 Aβ 斑塊或淀粉樣蛋白脈管系統〔43〕。轉基因小鼠和老年猴腦中細胞外明顯有Aβ 產物和營養不良神經突，但這些動物中缺乏細胞外分揀蛋白病理，表明分揀蛋白沉積不是由被動 Aβ 攝取或營養不良性軸突病理引起的。

雖然結果的可變性可能受到研究設計異質性的影響，包括動物模型的選擇、動物的年齡、麻醉藥的選擇、劑量、暴露持續時間及認知測試的選擇和與麻醉暴露相關的評估時間，雖然沒有一個模型以高保真度概括了人類疾病，但它們在一定范圍內觀察和探索了麻醉藥和AD的相互作用。我們仍需要病理上更相似的動物模型，包括識別參與分揀蛋白片段形成的細胞和分子因素，來進一步研究老年人神經病理學和潛在認知的變化。

4 麻醉藥物對AD的影響

關于吸入麻醉藥對AD的影響眾說紛紜。研究認為AD中Aβ肽在淀粉樣前體蛋白(APP)的蛋白水解切割后釋放，并且取決于環境、切割位點和許多其他因素。這些不穩定的疏水肽的許多寡聚形式隨著復合物尺寸的增長而聚集，最終形成成熟的原纖維。最近的證據表明中等大小的寡聚體，而不是成熟的原纖維，為有毒物種〔46，47〕。吸入麻醉劑主要是小鹵代烷和鹵醚，是相對無特征的疏水分子，主要結合在內部蛋白質腔中〔48，49〕。 在某些情況下，這些氣體麻醉劑分子有利于具有擴大空腔的蛋白質中間體，從而導致一些蛋白質的不穩定和增強紊亂，可以促進蛋白質低聚物的形成，通過優先結合小寡聚物種，在體外增強了Aβ寡聚化率和嗜鉻細胞瘤細胞毒性〔50〕。

研究表明，異氟烷等麻醉劑可能在體外和體內促進AD發病。在暴露于異氟烷后，小鼠表現出行為障礙和死亡率增加〔51〕，但Planel等〔52〕認為吸入2%異氟烷1 h并不影響實驗小鼠APP和 Aβ水平。在另外一項研究還認為與疾病過程相關的暴露時間可能很重要。例如，在 12 個月大的野生型小鼠中，異氟烷暴露會導致認知障礙，但在同一年齡的轉基因小鼠模型中則不會〔53〕。 此外， 2、4 或 6 個月大時轉基因小鼠在發病前暴露于異氟烷也未觀察到認知障礙〔54〕。據推測，這可能是因為在轉基因大鼠模型中疾病進程已提前，并且暴露于麻醉劑不能誘發進一步的損傷。

最近的一項研究表明，大鼠大腦中動脈閉塞2 h導致缺血區域附近腦區 APP 和 Aβ 染色的暫時增加及長期(長達 9 個月)APP 和 Aβ 沉積在遠離缺血區的腦區〔55〕。 這些研究結果表明，短暫的損傷，例如缺血或異氟烷麻醉，可能導致繼發性和持續性腦損傷。 然而，異氟烷以外的吸入麻醉劑是否能促進 AD 神經發病的機制尚不清楚。

有研究將過度表達APP的人類H4神經膠質細胞暴露在4.1%的七氟烷6 h和小鼠接受 2.5% 七氟烷2 h，發現在體外和體內誘導半胱天冬酶活化和凋亡，改變 APP 加工，增加 Aβ 水平〔56〕。還有研究則認為七氟烷可增加海馬CA1和CA3區神經元的凋亡,加重AD轉基因小鼠海馬神經元細胞的損害程度，導致神經細胞凋亡的機制與caspase-3蛋白的激活和Bcl-2家族蛋白(Bcl-xL)的下調有關〔57〕。

然而，隨后有研究深入了解吸入麻醉劑與 Aβ 衍生病理學的相互作用，通過電壓敏感染料成像 (VSDI)分析了海馬中的網絡活動，發現吸入性麻醉藥麻醉后野生型和轉基因 AD 小鼠的認知表現和 Aβ 斑塊負荷不受影響，并未加重體內 Aβ 衍生的 AD 病理。 然而，Aβ 和麻醉藥在體外影響神經元活動，麻醉劑氙可以部分恢復Aβ 誘導的小鼠海馬突觸可塑性損傷〔58〕。在人類手術患者中尚未報道GA后這種改善的記憶性能，這可能是因為在患病的術后患者中記憶改善是微妙的并且難以檢測到。

線粒體在神經元中的主要功能之一是維持突觸可塑性，這在很大程度上受腦源性神經營養因子 (BDNF)的調節，在成年哺乳動物神經元中廣泛表達， BDNF 水平和活性的變化已在許多神經退行性疾病中得到描述，包括AD和 GA 誘導的認知障礙的進展〔59〕。線粒體靶向抗氧化肽 SS-31 通過逆轉線粒體功能障礙，增強 BDNF 通路和突觸可塑性，從而逆轉異氟烷誘導的衰老小鼠認知缺陷。因此，未來研究特定靶向藥或麻醉劑對神經遞質功能影響的數據可能為選擇麻醉劑以減少老年人認知功能障礙提供一些指導〔60〕。

有報道，丙泊酚也增加了小鼠海馬中的p-tau〔61〕，但也有研究認為丙泊酚作為另一種疏水性GA化合物，在非常高的濃度(約 100 倍臨床濃度)下增強寡聚作用，而在更低的、更臨床相關的濃度下，丙泊酚略微抑制寡聚化，丙泊酚未增強嗜鉻細胞瘤細胞中的Aβ毒性〔50〕。姚允泰等〔62〕認為表明，丙泊酚可通過減弱半胱天冬酶活化和細胞凋亡而具有神經保護作用，同時也有研究〔63〕發現丙泊酚減弱異氟烷誘導的 caspase-3 活化和 Aβ 寡聚化。但由于還沒有大規模人類研究結果，目前尚不能斷言七氟烷或丙泊酚對于AD患者而言就是有害或有益的。

已被證明一些麻醉劑會抑制 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA)受體，從而導致神經遞質谷氨酸釋放減少和隨后的興奮性活動降低〔64〕。 然而，長時間暴露于 NMDA 拮抗劑(如氯胺酮)可能會在持續阻斷后上調 NMDA 受體，在去除藥物后，通過增加鈣內流導致興奮性毒性和細胞凋亡〔65〕。

圍術期右美托咪定(Dex)的作用已被探索為降低 POCD 風險的潛在干預措施。確切的機制仍在研究中，但可能與減少其他鎮靜劑和麻醉劑藥物的需求、減少阿片類藥物、調節全身應激反應、促進自然睡眠模式及潛在的直接神經保護作用有關〔66，67〕。2016 年發表的一項具有里程碑意義的研究表明，對擇期非心臟手術后入住重癥監護病房的老年患者術后給予低劑量Dex可減少譫妄〔68〕。Dex可降低延遲神經認知恢復的發生率，并提高術后第1天簡易精神狀態檢查 (MMSE)的分數〔69〕。該薈萃分析受限于少數總體樣本量較小的納入研究及與患者納入和排除標準相關的研究異質性及Dex給藥的變化，需要進一步的高質量研究，將認知功能評估為主要結果，以確定Dex是否會降低和如何降低圍術期神經認知障礙或者AD的風險。

由于大量研究表明環狀RNA(circRNA)具有海綿吸附功能、與蛋白相互作用、調節轉錄、參與蛋白翻譯等功能，可作為上游靶點調控miRNA從而起到調控組織修復的作用，其表達特征與組織修復具有明顯相關性，越來越多的研究也發現Dex介導的對海馬神經元的保護與差異表達的miRNA有關〔70〕。特定的 miRNA，如血漿微小核糖核酸(miR)-101-3p、血源高豐度miRNA(hsa-miR-150-5p)和pre-miR-140轉錄而來的單鏈小分子RNA(hsa-miR-140-3p)，是Dex進一步功能研究的新潛在靶點。如Wang等〔71〕認為Dex通過改善神經元損傷其潛在機制可能是海綿化miR-10b-5p基因和上調小核仁RNA宿主基因(SHNG)16和BDNF基因。 Sun等〔72〕研究結果表明，Dex 給藥導致 miR-129 表達增強， miR-129 靶向作用于關聯蛋白 (YAP)1/齒狀蛋白(JAG)Jagged 1 信號通路，YAP1 并破壞其與 JAG1 的相互作用，導致注射 Aβ1～42小鼠的海馬神經元凋亡減少并減輕認知障礙。Fang等〔73〕發現 Dex 可增加 miR-381 的表達并降低干擾素調節因子(IRF)4的表達以降低 IL-9 的表達，最終抑制了腦缺血性損傷大鼠體內和體外的炎癥反應和細胞凋亡。

Dex降低了海馬神經元的凋亡、血清炎癥因子和氧化應激的含量，通過調節miRNA來調節基因的表達，從而減輕了AD小鼠的認知障礙，該研究為AD治療提供了新的治療靶點。

綜上，既往研究顯示麻醉方法和麻醉藥物對AD存在一定影響；但鑒于動物模型設計差異，研究樣本量小，缺乏手術和麻醉與非手術、非麻醉組的對照及標準化的神經心理學評估、生物標志物、神經成像、AD 病理學的支持。 為此依然需要充分有力的前瞻性試驗來確定暴露于手術和(或)GA是否與AD的發展有因果關系，降低圍術期AD患者麻醉風險。