二陳湯合三子養親湯聯合西醫規范治療AECOPD療效系統評價與Meta分析

楊江 王明航，2 林曉紅 趙歡歡 屠新敏

(河南中醫藥大學 1呼吸疾病中醫藥防治省部共建協同創新中心 河南省中醫藥防治呼吸病重點實驗室，河南 鄭州 450046；2第一附屬醫院呼吸科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是常見的呼吸系統疾病，以持續存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征，通常與顯著暴露于有毒顆粒或氣體引起的氣道和(或)肺泡異常有關〔1〕。我國20歲以上人群中COPD的總體發病率為8.6%，且發病率隨年齡的增長而上升,40歲以上人群中發病率高達13.7%〔2〕，全國有近1億患者。疾病死亡率為68/10萬，居我國居民死亡原因的第3位〔3〕。COPD急性加重(AECOPD)是指COPD患者呼吸癥狀急性惡化,主要表現為肺功能與生活質量急劇下降，并常伴有多種并發癥，是導致患者死亡的主要原因〔4〕。目前，慢性阻塞性肺疾病全球防治創儀(GOLD)報告推薦用于治療AECOPD的主要措施包括支氣管舒張劑、糖皮質激素、抗菌藥及機械通氣療法等。激素類藥物可以縮短住院時間，改善肺功能,降低早期反復和治療失敗的風險,但是也存在著諸多的副作用，且對于不同表型的患者，療效也有所差異〔5〕。AECOPD多屬于中醫學“肺脹”“喘證”范疇，臨床實踐中發現，在西醫常規治療的基礎上，使用二陳湯合三子養親湯治療AECOPD痰濕、痰濁等證型，可以有效緩解臨床癥狀，改善肺功能，提高臨床療效。本研究評價二陳湯合三子養親湯聯合西醫常規治療AECOPD的隨機對照研究臨床療效與安全性。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①研究類型隨機對照研究(RCT)。②研究對象為明確診斷的AECOPD患者，性別、年齡、種族、地域不限。③干預措施:對照組采用西醫常規治療，包括持續吸氧、抗感染、糾正水電解質和酸堿平衡紊亂、祛痰止咳平喘等。試驗組在對照組的基礎上聯用二陳湯合三子養親湯(其藥物組成必須包含半夏、陳皮、茯苓、白芥子、紫蘇子、萊菔子、甘草，且加味藥物不超過五味)，劑型、療程不限。④結局指標:主要結局指標為臨床總有效率、呼吸困難(mMRC)評分、圣喬治療呼吸問卷(SGRQ)評分；次要結局指標為肺功能〔第1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、FEV1占預計值的百分比(FEV1%)〕及不良反應。

1.2排除標準 ①重復發表文獻僅取信息最全面的1篇；②基本信息不全且無法獲取全文文獻。

1.3檢索策略 檢索中國知網、萬方數據、維普網、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library 7個數據庫。中文檢索詞為：慢性阻塞性肺疾病、慢性氣道阻塞性疾病、慢性氣道阻塞性肺病、慢性氣道阻塞、阻塞性肺疾病、阻塞性肺病、慢阻肺、COPD、肺脹、喘證；二陳湯、三子養親湯。英文檢索詞為:chronic obstructive pulmonary disease、chronic obstructive lung disease、chronic obstructive airway disease、chronic obstructive respiratory disease、chronic bronchitis、chronic emphysema、chronic airflow obstruction；Erchen Decoction；SanziYangqin Decoction。采用主題詞與自由詞相結合的檢索策略，檢索時間為建庫至2020年6月27日。此外，追溯納入研究引用的參考文獻，以補充獲得相關文獻。相關會議論文、學位論文等灰色文獻亦在檢索范圍內。

1.4文獻篩選 由2位研究員嚴格依照納入、排除標準獨立篩選文獻,交叉核對,意見不一致時通過組內討論或與第3位研究員討論解決。制定研究數據提取表，提取內容包括：納入研究的基線資料、干預、對照措施、結局指標及研究方法學等。

1.5文獻質量評價 運用Cochrane偏倚風險評估工具，從隨機序列產生、分配隱藏、對實施者和研究對象施盲、研究結果盲法評價、結果數據完整性、選擇性報告及其他偏倚7個方面進行評價。最終對文獻做出“高風險”“低風險”“不清楚”的判定。評價過程2位研究者各自獨立進行，互相復核評價結果。如遇分歧，與第三方協商解決。

1.6證據質量分級 運用GRADE系統推薦分級方法，對主要結局指標進行證據分級，從偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性、發表偏倚5個方面，將證據質量分成高、中、低、極低4級。

1.7統計學分析 采用Revman5.3軟件進行Meta分析，二分類變量和連續性變量分別用相對危險度(RR)、均數差(MD)表示，并給出95%CI。考慮納入研究患者來源不同，臨床異質性可能較大，故均采用隨機效應模型，并分析異質性產生的原因。若納入的數據無法進行Meta分析，則只作描述性分析。對臨床總效率繪制漏斗圖進行發表偏倚檢測。

2 結 果

2.1文獻篩選結果 初步檢索出相關文獻175篇，排除重復文獻87篇，閱讀文題、摘要排除不相關文獻30篇，進一步根據納排標準閱讀全文后排除31篇，最終納入27篇，均為中文文獻。

2.2納入研究基本特征 共納入27項〔6～32〕研究，2 444例患者，其中試驗組1 231例，對照組1 213例，單個研究樣本量在42～200例，總體偏小。二陳湯合三子養親湯的使用方法為：水煎服，1劑/d，早晚分服，療程多為14 d。所有研究兩組在性別、年齡、治療前病情等基線資料方面差異均無統計學意義，見表1。

2.3文獻質量評價結果 納入的27項研究均提及“隨機”字樣，其中1項〔8〕為電腦隨機，1項〔15〕為抽簽，8項〔7,9,13,25,27,28,30,31〕為隨機數字表法，余均未描述具體隨機方法。27項研究均未提及具體分配隱藏方式、對研究者和受試者施盲及研究結果的盲法評價。27項研究結果數據均完整，且不存在選擇性報告研究結果。27項研究均未報告樣本量估算依據，但組間基線可比，受試對象納入標準、排除標準合理，資金支持未見明顯的利益沖突，綜合考慮，8項〔8,9,11,13,14,28,30,31〕為低風險，3項〔15,19,29〕為高風險，其余為不清楚，見圖1。

2.4Meta分析結果

2.4.1總有效率 共納入27項研究，2 444例患者。異質性檢驗I2=92%，P=0.29，結果顯示，試驗組總有效率顯著優于對照組〔RR=1.18，95%CI(1.14～1.22)，P<0.000 01〕。

2.4.2mMRC評分 共納入4項研究〔6,28,30,31〕，512例患者。異質性檢驗I2=91%，P<0.000 01，結果顯示，兩組mMRC評分差異有統計學意義〔MD=-1.11，95%CI(-1.44～-0.78)，P<0.000 1〕。

2.4.3SGRQ評分 共納入3項研究〔6,20,30〕，327例患者。異質性檢驗I2=98%，P<0.000 01，結果顯示，兩組SGRQ評分差異有統計學意義〔MD=-16.11，95%CI(-26.19～-6.03)，P=0.002〕。

2.4.4肺功能

2.4.4.1FEV1共納入8項研究〔7,10,11,20,22,30～32〕，884例患者。異質性檢驗I2=95%，P<0.000 01，試驗組FEV1顯著高于對照組〔MD=0.47，95%CI(0.21～0.73)，P=0.000 4〕。

2.4.4.2FVC 共納入5項研究〔10,11,20,22,32〕，544例患者。異質性檢驗I2=97%，P<0.000 01，兩組治療后FVC無明顯差別〔MD=0.29，95%CI(-0.15～0.72)，P=0.20〕。

2.4.4.3FEV1/FVC 共納入15項研究〔7～11,13,18,20～22,25,27,30～32〕，包括1 444例患者。異質性檢驗I2=97%，P<0.000 01。試驗組FEV1/FVC顯著高于對照組〔MD=8.32，95%CI(5.23～11.41)，P<0.000 01〕。

表1 納入研究基本特征表

①臨床療效；②mMRC評分；③SGRQ評分；④中醫證候評分；⑤FEV1；⑥FVC；⑦FEV1/FVC；⑧FEV1%

圖1 納入研究偏倚風險

2.4.4.4FEV1%共納入8項研究〔8,9,12,13,18,21,25,27〕，604例患者。異質性檢驗I2=61%，P=0.01，結果顯示，試驗組FEV1%顯著高于對照組〔MD=5.64，95%CI(3.39～7.90)，P<0.000 01〕。

對以上4個指標逐一進行敏感性分析：1)逐一排除納入研究，進行重新分析，結果均示效應量改變差異不大；2)剔除權重最大的研究后，前后結果發生變化，但仍未逆轉。說明4個指標的效應量敏感性低，結果較為穩定。同時，說明二陳湯合三子養親湯聯合西醫常規治療AECOPD在改善患者肺功能方面優于單用西醫常規治療。

2.4.5不良反應 共納入5項研究〔12,14,23,24,27〕，294例患者。其中3項〔13,25,28〕未見不良反應，2項〔14,23〕有不良反應，但僅1項〔14〕作出了具體描述，主要包括腹瀉、心悸、乏力及一過性肝損害。異質性檢驗I2=40%，P=0.20，對兩組不良反應進行定量分析，差異無統計學意義〔RR=0.49，95%CI(0.13～1.94)，P=0.31〕。說明二陳湯合三子養親湯聯合西醫常規治療對比西醫常規治療安全性較好。

2.5推薦分級的評估、制定與評價(GRADE)證據分級 使用GRADEpro在線工具對主要結局指標進行證據質量分級。總有效率為中等質量，mMRC評分為低質量，SGRQ評分為極低質量，見表2。

2.6發表偏倚 對總有效率繪制漏斗圖進行發表偏倚檢測，結果顯示各研究點左右分布不對稱，提示可能存在一定的發表偏倚，見圖2。

表2 GRADE證據概要

1)盲法缺失，分配隱藏不充分；2) 統計學異質性較大；3)證據來自小樣本研究，且樣本量偏少；4) 漏斗圖左右分布不對稱

圖2 針對總有效率的漏斗圖

3 討 論

氣道黏液高分泌是慢性氣道炎癥性疾病的重要病理特征〔33〕，貫穿疾病的始終。因此，祛除痰濕、痰濁等病理產物在AECOPD的治療中十分重要〔34〕。現代藥理研究發現，二陳湯合三子養親湯具有祛痰、鎮咳、平喘的作用〔35,36〕。

二陳湯合三子養親湯是中醫治療痰濕阻肺證的經典名方，明·吳昆《醫方考》〔37〕言其：“是方(二陳湯)也，半夏辛熱能燥濕，茯苓甘淡能滲濕，濕去則痰無由以生，所謂治病必求其本也；陳皮辛溫能利氣，甘草甘平能益脾，益脾則土足以制濕，利氣則痰無能留滯，益脾治其本，利氣治其標也。年高痰盛氣實者，痰不自動也，因氣而動，故氣上則痰上，氣下則痰下，氣行則痰行，氣滯則痰滯。是方(三子養親湯)也，卜子能耗氣，蘇子能降氣，芥子能利氣。氣耗則邪不實，氣降則痰不逆，氣利則膈自寬，奚痰患之有？”，對此二方的功用闡述得頗為清晰。鄭文江等〔38〕對三子養親湯加味治療AECOPD的研究進行系統評價，發現三子養親湯加味聯合西醫常規治療AECOPD臨床總有效率優于西醫常規治療，可改善肺功能和動脈血氧分壓。邱岳等〔39〕研究顯示三子養親湯加減聯合西醫常規治療COPD可改善中醫證候總積分和呼吸困難積分。本研究結果顯示：二陳湯合三子養親湯聯合西醫常規治療AECOPD對比單用西醫常規治療可提高臨床療效，降低mMRC評分、SGRQ評分，改善肺功能，且安全性高。

GRADE系統發現：總有效率為中等質量，mMRC為低質量，SGRQ評分為極低質量。證據質量總體偏低，主要考慮以下原因：①納入研究的試驗設計、方法學缺乏嚴謹性，隨機序列的產生、分配隱藏不充分，盲法缺失，導致研究整體質量不高。②為了便于分析，將吸氧、抗感染、糾正水電解質酸堿平衡紊亂、祛痰止咳平喘等均歸為西醫常規治療，存在一定的臨床異質性。③結局指標選擇不一致、不規范，除了上述指標，還有白細胞計數(WBC)、C反應蛋白(CRP)、6 min步行試驗(6MWT)、發熱消失時間及各種量表評分等，結局指標差異較大，無法合并進行分析。

建議：①病例選擇方面：應首先明確診斷、納入和排除標準。②隨機分配：可采用分層區組中央隨機分配方法，通過中央隨機網絡系統對隨機分配方案進行實施與管理，臨床試驗醫生通過網絡獲取受試者分配編碼，減少因隨機分配而導致的偏倚。③盲法：采用雙盲設計，分別對研究者和研究對象使用盲法。試驗藥物可使用中藥顆粒劑，療效優于標準煎劑，且便于攜帶和服用〔40〕，并設置安慰劑對照組試驗，應保證安慰劑在外觀、重量、顏色、氣味上與中藥顆粒劑基本一致，分別對試驗藥物及其包裝盒的編碼進行設盲。同時，應注意對研究結局的盲法評價。④治療方案：入組病例均按照GOLD指南推薦進行西醫規范治療，并記錄治療過程，減少因治療方案不同導致的偏倚。⑤加強對失訪、退出和脫落病例以及不良事件的記錄，建議增加隨訪，以觀察再住院發生率和間隔時長等。⑥結局指標：推薦使用BODE指數(BMI、FEV1%、mMRC、6MWT)、SGRQ呼吸問卷評分〔41,42〕和病人報告結局(PRO)〔43〕，對疾病療效做出較為全面的評價。⑦應遵循CONSORT報告規范〔44〕，提高研究結果的可信度和資源利用率。