司庫奇尤單抗治療老年中重度斑塊狀銀屑病臨床療效及其對代謝和肝臟酶學指標的影響

張正勇 章鵬飛 王鳳 趙素麗 汪小翠

(蕪湖市第一人民醫(yī)院皮膚科，安徽 蕪湖 241000)

銀屑病是由免疫介導的慢性炎癥性系統(tǒng)性皮膚病，發(fā)病機制仍未完全明確，主要表現(xiàn)為全身各處皮膚發(fā)生皮損，以皮膚紅斑、斑塊覆白色鱗屑為主要特點，約1/4銀屑病患者在發(fā)病10年內出現(xiàn)不同程度關節(jié)損害〔1〕。中重度斑塊狀銀屑病常合并代謝綜合征、心血管疾病、炎癥性腸病、抑郁癥等疾病，嚴重危害患者的身心健康。目前臨床主要應用復方丙酸氯倍他索軟膏進行治療，雖然能夠緩解部分臨床癥狀，但總體治療效果不盡人意〔2〕。研究證實白細胞介素(IL)-17A在銀屑病的發(fā)病過程中起重要作用，環(huán)境因素及未知抗原激活非特異性免疫細胞活化并誘導T細胞分化成輔助性T細胞(Th17)，從而產生大量IL-17A，促進中性粒細胞聚集并最終引起銀屑病的發(fā)生發(fā)展。司庫奇尤單抗是全球首個高親和性全人源抗IL-17A單克隆抗體，能夠選擇性結合IL-17A并中和該細胞炎癥因子的生物活性，臨床隨機對照試驗(RCT)評估了司庫奇尤單抗治療免疫介導炎癥性疾病的安全性和療效〔3,4〕，2015年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準司庫奇尤單抗用于治療銀屑病〔5〕，2019年中國批準司庫奇尤單抗用于治療中至重度斑塊狀銀屑病，但目前該藥治療中重度斑塊狀銀屑病的療效觀察及血清學指標的數據仍缺乏，尤其對于痛風、高脂血癥、糖尿病及其他代謝異常患者的安全性尚缺乏相關研究，本研究旨在探討司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病臨床療效、安全性和代謝、肝臟酶學指標的變化。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2022年2月于蕪湖市第一人民醫(yī)院收治的中重度斑塊狀銀屑病患者88例，按簡單隨機抽樣法分為實驗組和對照組各44例。實驗組男31例，女13例，年齡60～76歲，平均(64.5±3.8)歲，病程1～20年，平均(14.3±4.8)年，12例合并銀屑病關節(jié)炎，8例合并甲損害。對照組男29例，女15例，年齡60～75歲，平均(65.1±4.9)歲，病程1～25年，平均(16.3±5.1)年，10例合并銀屑病關節(jié)炎，9例合并甲損害，兩組一般情況差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有受試者簽署知情同意書。

1.2納入及排除標準 納入標準：(1)符合《中國銀屑病診療指南(2018版)》〔6〕中重度斑塊狀銀屑病診斷標準；(2)年齡≥60歲；(3)銀屑病面積和嚴重程度指數(PASI)評分≥12分且受斑塊狀銀屑病影響的體表面積≥10%。排除標準：(1)年齡<60歲；(2)嚴重感染、合并腫瘤、免疫功能缺陷者；(3)合并乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、獲得性免疫缺陷綜合征〔(11.5±3.2)分〕、活動性結核等傳染病者；(4)合并重要臟器病變者；(5)對司庫奇尤單抗成分過敏者。

1.3治療前準備 所有患者治療前記錄身高、體重，計算體重指數(BMI)，完善血常規(guī)、尿常規(guī)、生化指標檢查(包括肝腎功能、血脂、空腹血糖)、C反應蛋白、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)檢驗及胸部X線或胸部CT檢查。

1.4治療方案 實驗組采用司庫奇尤單抗注射液(商品名：可善挺，瑞士諾華制藥有限公司，注冊證號：JS20190059)治療，分別于第0、1、2、3、4周進行皮下注射給藥，每次注射劑量300 mg，分2次注射，每次150 mg，隨后維持該劑量每4 w給藥1次。對照組采用0.005%卡泊三醇軟膏(商品名：澳夫清，澳美制藥廠，注冊證號：HC20170010)治療，取適量軟膏均勻涂抹于患處，2次/d。兩組總觀察治療周期為16 w，治療結束后記錄實驗組身高、體重，計算BMI并復查生化指標檢查(包括肝腎功能、血脂、空腹血糖)。

1.5療效與安全性評估 (1)臨床療效：分別于治療前，治療第4、8、12、16周時記錄兩組PASI評分，療效以PASI評分改善率作為評估依據，PASI改善率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。PASI改善50%、75%、90%和100%記作PASI50、PASI75、PASI90和PASI100，PASI90視為主要評價指標。(2)不良反應情況：觀察兩組治療期間出現(xiàn)的不良反應。

1.6統(tǒng)計學方法 采用SPSS25.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效對比 治療前，實驗組與對照組PASI評分〔(20.1±6.8)、(21.4±6.6)分〕差異無統(tǒng)計學意義(t=0.910，P>0.05)；治療后，兩組較治療前降低(t=15.432、8.953，均P=0.000)，且實驗組〔(3.9±1.5)分〕低于對照組〔(11.5±3.2)分〕，差異有統(tǒng)計學意義(t=14.265，P<0.05)。兩組治療后4、8、12、16 w PASI改善率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。實驗組治療后 16 w，皮損基本完全消退，皮膚稍干燥，面部少量紅色油膩性糠皮樣鱗屑；對照組仍有部分皮損，伴色素沉著。

表1 兩組治療后PASI改善情況比較(n，n=44)

2.2兩組不良反應情況 兩組在治療期間均未發(fā)生嚴重感染、新發(fā)肺結核、病毒性肝炎及惡性腫瘤等藥物相關不良反應。實驗組不良反應發(fā)生率為6.8%(3/44)，其中發(fā)生瘙癢2例(4.5%)，上呼吸道感染1例(2.3%)。對照組不良反應發(fā)生率為29.5%(13/44)，其中發(fā)生瘙癢為6例(13.6%)，紅斑5例(11.4%)，灼熱2例(4.5%)。所有患者完成16 w治療，發(fā)生不良反應的患者均可耐受，經過對癥治療后癥狀好轉。

2.3治療前后代謝及肝臟酶學指標變化 實驗組治療后BMI顯著高于治療前，尿酸水平顯著低于治療前(P<0.05)，治療前后三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖及谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶水平無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 實驗組治療前后代謝指標比較

3 討 論

斑塊狀銀屑病是由免疫介導的系統(tǒng)性炎癥性皮膚病，其發(fā)病機制復雜且尚未明確，病理特征以角質細胞過度增殖和異常分化為主，臨床上常表現(xiàn)為皮膚紅斑，覆白色鱗屑且伴有不同程度瘙癢，是一種終身性疾病〔7〕。全球范圍內2%～3%的人群患有此病，且有一半以上合并銀屑病關節(jié)炎、心血管疾病、炎癥性腸病、代謝綜合征等疾病，對患者生活質量產生了嚴重影響。研究顯示〔8〕，IL-17A在銀屑病的發(fā)病過程中起重要作用，能夠趨化招募單核細胞和中性粒細胞向皮損處聚集，從而引起炎癥反應。

司庫奇尤單抗作為一種可選擇性結合IL-17A的單克隆抗體，能夠有效阻斷IL-17A在銀屑病發(fā)生進展中的作用。多個臨床試驗顯示司庫奇尤單抗治療銀屑病患者16 w后，80%以上能夠達到PASI90，明顯改善了患者生活質量〔9～11〕。本研究結果說明，司庫奇尤單抗治療具有明顯優(yōu)勢，有效改善了患者皮損情況，對于中國人群銀屑病患者的臨床療效良好。研究認為〔12〕，亞洲人群銀屑病患者皮損中IL-17A的基因表達水平較高，司庫奇尤單抗可對體內IL-17A進行選擇性結合并中和其活性，進而調節(jié)皮損部位的炎癥反應，緩解了患者臨床癥狀。據報道〔13，14〕，司庫奇尤單抗的不良反應主要表現(xiàn)為上呼吸道感染、瘙癢、頭痛，蕁麻疹和中性粒細胞減少癥等，本研究觀察到的不良反應主要為瘙癢和上呼吸道感染。這可能與司庫奇尤單抗的免疫抑制特性有關。卡泊三醇是一種維生素D3衍生物，長期大劑量使用可能導致局部皮膚光敏感、激惹及血鈣升高等不良反應〔15〕。在生物制劑上市之前，大部分銀屑病患者愿意長期使用外用藥物卡泊三醇軟膏，但其總體有效率和皮屑清除率不理想，且價格昂貴〔16，17〕。司庫奇尤單抗的皮屑清除率高，PASI90反應率在5年時高達68.5%，效果較為理想〔18〕。2021年，司庫奇尤單抗納入國家醫(yī)保，價格降低。本研究結果說明司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病安全性較好，不良反應少。本研究結果還說明，司庫奇尤單抗治療對于銀屑病患者的肝臟酶學影響較小。研究顯示〔19〕，司庫奇尤單抗治療銀屑病52 w后，患者尿酸水平下降，與本研究結果一致。在銀屑病患者中經常可發(fā)現(xiàn)尿酸水平升高，可能與銀屑病患者皮膚細胞的代謝率較快有關，因此司庫奇尤單抗治療可能降低了銀屑病患者的皮膚細胞代謝率，從而降低了尿酸水平。另有研究顯示〔20〕，經過司庫奇尤單抗治療后，銀屑病患者的體重和BMI升高，這可能與IL-17能夠抑制脂肪生成有關，司庫奇尤單抗抑制了IL-17水平，間接影響脂肪生成增多，導致體重和BMI升高，提示在使用司庫奇尤單抗治療過程中應注意監(jiān)測患者代謝指標，定期進行健康宣教，避免因肥胖導致心血管事件發(fā)生。