劉健治療反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究*

王杰，劉健，2，文建庭，王馨，孫艷秋

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031 2 安徽省名中醫(yī)劉健工作室 安徽合肥 230031

劉健教授為安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科風(fēng)濕病科、國(guó)家中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科中醫(yī)痹病學(xué)科、國(guó)家中醫(yī)藥重點(diǎn)專(zhuān)科風(fēng)濕病科、國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)風(fēng)濕病專(zhuān)業(yè)學(xué)科帶頭人，安徽省級(jí)學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人，安徽省重點(diǎn)學(xué)科中醫(yī)內(nèi)科學(xué)科帶頭人。

反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎（reactive arthritis，ReA）主要是由于關(guān)節(jié)外感染造成的無(wú)菌性關(guān)節(jié)炎，臨床上還存在其它消化道、泌尿系統(tǒng)炎癥反應(yīng)[1-2]。目前，關(guān)于ReA 患者早期癥狀易被忽視，沒(méi)有特異性診斷指標(biāo)，且臨床研究較少，誤診率高，給后期診斷治療造成極大的困難[3-4]。ReA 從屬于中醫(yī)“痹證”范疇，但本病有其獨(dú)特的病因病機(jī)特點(diǎn)。劉健教授根據(jù)歷代醫(yī)家“治痹”的理論和用藥特點(diǎn)，結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，提出了“從脾治痹”的概念，確立了“健脾化濕通絡(luò)法”治療痹證，取得了顯著的療效[5-6]。

資料與方法

1 研究對(duì)象

選取2012年9月—2021年9月劉健教授診治的159 例ReA 患者，排除合并其他自身免疫性疾病和未服用中藥患者。

2 頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

四性、五味、十二經(jīng)出現(xiàn)的藥物在總中藥數(shù)中所占比例為性味歸經(jīng)頻率；每位藥在總處方中所占比例為用藥頻率。

3 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析是基于現(xiàn)實(shí)世界中復(fù)雜系統(tǒng)的復(fù)雜相互作用規(guī)律節(jié)點(diǎn)和邊的網(wǎng)絡(luò)模型。使用Liquorice 和多尺度骨干算法，將所有的中藥作為節(jié)點(diǎn)，兩個(gè)中藥之間相互性作為連接。節(jié)點(diǎn)的顏色代表不同藥性，藥物的連接線(xiàn)粗細(xì)為節(jié)點(diǎn)的聚集程度（即藥物依賴(lài)性）[7-8]。

4 聚類(lèi)分析

將每個(gè)草藥視為一個(gè)聚類(lèi)，根據(jù)對(duì)象之間的相似性度量將n 個(gè)聚類(lèi)組合形成一個(gè)新的類(lèi)。其公式為[9]：

5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

使用SPSS Modeler 18.0 中Apriori 模塊對(duì)前20 味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，Apriori 是常用項(xiàng)集算法，主要說(shuō)明中藥在治療ReA 中的具體規(guī)律。設(shè)置“T”為使用該中藥，“F”為未使用該中藥。計(jì)算公式如下[10]：

6 隨機(jī)行走分加

將納入的159 例ReA 患者，按照是否應(yīng)用我院特色制劑分為中藥組和中藥+特色制劑組，觀察2 組與ReA 患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善是否存在長(zhǎng)程關(guān)聯(lián)，特色制劑為我院院內(nèi)制劑，如新風(fēng)膠囊、黃芩清熱除痹膠囊、芙蓉膏等。隨機(jī)行走模型是將每個(gè)患者的單次治療效果當(dāng)作一個(gè)點(diǎn)，當(dāng)患者的規(guī)模達(dá)到一定程度，便形成一條隨機(jī)行走路線(xiàn)，即成為長(zhǎng)程關(guān)聯(lián)，可用于判斷患者整體療效的改善情況。其計(jì)算公式如下[11]：

結(jié)果

1 藥物的性味歸經(jīng)

寒性、溫性、平性使用頻率排名前三；苦味、甘味、辛味使用頻率排名前三，見(jiàn)表 1。對(duì)于藥物歸經(jīng)，以歸屬于脾肺肝胃經(jīng)藥物為主，其次是心、腎、大腸經(jīng)，見(jiàn)表2。

表1 治療ReA 藥物性味頻數(shù)分析統(tǒng)計(jì)表

表2 治療ReA 藥物歸經(jīng)頻數(shù)分析統(tǒng)計(jì)表

2 核心處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

根據(jù)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析可以看出劉健教授治療ReA 核心藥物為：百花蛇舌草、丹參、車(chē)前草、蒲公英、桃仁、紅花、薏苡仁、茯苓、澤瀉、川牛膝、徐長(zhǎng)卿、威靈仙、忍冬藤、姜半夏、山藥、透骨草、雞血藤、豨薟草。見(jiàn)圖1。

圖1 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

3 用藥頻數(shù)分析

出現(xiàn)頻率最高的20 味中藥可歸納為清熱解毒藥如蒲公英、白花蛇舌草、紫花地丁、連翹、土茯苓；健脾化濕藥如茯苓、陳皮、薏苡仁、山藥、白術(shù)；清熱解毒藥如白花蛇舌草、蒲公英；活血化瘀藥如紅花、丹參、桃仁，通絡(luò)止痛藥如雞血藤、威靈仙、豨薟草、川牛膝、徐長(zhǎng)卿、忍冬藤、透骨草四大類(lèi)，見(jiàn)表3。

表3 劉健治療反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎用藥頻數(shù)分析統(tǒng)計(jì)表

4 藥物聚類(lèi)分析

選取使用頻數(shù)前20 味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，結(jié)果表明主要可以分為4 類(lèi)：清熱解毒、行氣健脾類(lèi)；清熱化濕，利水消腫類(lèi)；祛風(fēng)除痹、通絡(luò)止痛類(lèi)；活血化瘀類(lèi)，見(jiàn)表4，聚類(lèi)情況見(jiàn)圖2。

表4 劉健治療反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎用藥聚類(lèi)結(jié)果

圖2 治療反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎用藥聚類(lèi)圖

5 藥物之間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果表明中藥藥對(duì)間最小支持度為80%，最小置信度為80%，提升度為1。關(guān)聯(lián)度較高的9 個(gè)藥對(duì)為：薏苡仁與蒲公英、陳皮、茯苓，丹參與陳皮、蒲公英、茯苓、茯苓與陳皮、蒲公英，見(jiàn)表5。

表5 劉健治療反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎常用藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則

6 藥物與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

6.1 單味藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 蒲公英關(guān)聯(lián)于IgG、hs-CRP 下降關(guān)聯(lián)度較高，茯苓關(guān)聯(lián)于IgA、IgG、hs-CRP、ESR 下降關(guān)聯(lián)度較高，薏苡仁關(guān)聯(lián)于IgA、IgG、hs-CRP 下降關(guān)聯(lián)度較高，陳皮關(guān)聯(lián)于ESR、IgG、hs-CRP下降關(guān)聯(lián)度較高，表6。

表6 單味藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

6.2 藥對(duì)與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 茯苓配伍山藥與C3、C4、IgA、IgG、IgM 下降關(guān)聯(lián)度較高，茯苓配伍丹參與ESR、hs-CRP 下降關(guān)聯(lián)度較高，見(jiàn)表7。

表7 單味藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

6.3 反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià) 隨機(jī)行走結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合新安健脾特色制劑對(duì)IgG、CRP指標(biāo)的改善具有長(zhǎng)程關(guān)聯(lián)作用。明顯優(yōu)于單純中藥組，見(jiàn)表8、圖3。

表8 2 組反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎患者ESR、CRP 隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià)指標(biāo)

圖3 2 組隨機(jī)行走模型

驗(yàn)案舉隅

李某，男，58 歲，2019年8月15日初診。主訴：左膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、活動(dòng)受限2 周。2019年8月2日食用海鮮致吐瀉不止，當(dāng)?shù)卦\所診為“急性腸胃炎”，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。2 周后出現(xiàn)腰骶部疼痛，再1 周后轉(zhuǎn)移至右膝疼痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC：15.09×109/L，ESR：85.00mm/h，CRP：143.00mg/L，HLA-B27（+），MRI 示：①右膝關(guān)節(jié)炎積液，右膝后方軟組織水腫；②右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎。診為“反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎”，服用藥物后，關(guān)節(jié)疼痛未緩解，求診于我科門(mén)診。刻診癥見(jiàn)：少氣懶言，面色萎黃，腰部、右側(cè)膝關(guān)節(jié)發(fā)熱、腫脹、疼痛，舌紅，苔白膩，脈滑。中醫(yī)診斷：痹癥（著痹）（濕熱痹阻型）西醫(yī)診斷：反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎治則：健脾化濕，通絡(luò)止痛 方藥：蒲公英20 g，蛇舌草 20g，車(chē)前草20 g，陳皮 15g，茯苓 15g，澤瀉 15g，炒麥芽 15g，炒谷芽 15g，桃仁 15g，紅花 15g，威靈仙 20g，雞血藤20g，川牛膝15g，透骨草15g，徐長(zhǎng)卿15g，甘草 5g。7 劑，1 劑/d，水煎，早晚分服。

2019年8月22日二診。患者服藥后無(wú)不良反應(yīng)，腰部、右膝關(guān)節(jié)疼痛減輕，將車(chē)前草、威靈仙各增至25g，繼服。

2019年9月15日三診。右膝關(guān)節(jié)腫痛基本消除，只存在少量關(guān)節(jié)屈伸不利，復(fù)查為CRP 1.57mg/L，將蒲公英、車(chē)前草、澤瀉減至12g，患者癥狀好轉(zhuǎn)，熱邪已清，當(dāng)健脾化濕以治本。后根據(jù)患者病情變化稍調(diào)整藥物，諸證好轉(zhuǎn)，無(wú)其他明顯不適主訴，病情基本穩(wěn)定。

討論

ReA 是關(guān)節(jié)外病變感染后繼發(fā)性非化膿性關(guān)節(jié)炎癥，可能由遺傳和炎性因子共同致病[12-15]。ReA 活動(dòng)期患者發(fā)病急、關(guān)節(jié)腫脹疼痛劇烈、活動(dòng)受限等臨床癥狀多屬于中醫(yī)的“熱痹”，經(jīng)感染、過(guò)勞而致正虛無(wú)以抵御外邪，邪氣日久而致濕、熱、瘀痹阻于四肢經(jīng)脈[16-17]。因此，本病活動(dòng)期主要為濕熱內(nèi)蘊(yùn)，痰瘀痹阻，治則當(dāng)以清熱健脾通絡(luò)法[18-19]。

劉健教授對(duì)于ReA 診療有著大量的臨床經(jīng)驗(yàn)，其用藥組方療效顯著。方中以寒、溫、平性，苦、甘、辛味藥為主要用藥，常用清熱解毒、健脾化濕、活血化瘀、通絡(luò)止痛等藥，且劉健教授尤善用藥對(duì)治療ReA，且可顯著降低免疫炎癥指標(biāo)，如ESR、CRP、IgA、IgG 等。全方合用，共奏清熱解毒利濕，健脾化濕之功。研究發(fā)現(xiàn)滑膜炎顆粒可顯著改善膝反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹程度等癥狀[20]。逐痹丹治療ReA 可降低患者關(guān)節(jié)疼痛、晨僵時(shí)間以及視覺(jué)模擬評(píng)分、CRP 等[21]。這和本文研究結(jié)果類(lèi)似，針對(duì)ReA 主要以降低免疫炎癥，改善關(guān)節(jié)癥狀為主要方法。

綜上所述，本文系統(tǒng)闡述了中藥治療ReA 具體組方特點(diǎn)，針對(duì)常用藥物進(jìn)行匹配分析。故劉健教授從脾治療ReA 可改善局部循環(huán)，抑制免疫炎癥反應(yīng)，可顯著改善患者關(guān)節(jié)腫脹疼痛，關(guān)節(jié)屈伸不利等癥狀，為臨床用藥提供借鑒。