自擬益氣養(yǎng)血方干預(yù)結(jié)直腸癌術(shù)后化療對外周血指標(biāo)、 腸道菌群分布及機(jī)體免疫功能的影響

蔡超，馬俊華，牛紅衛(wèi)

河南省鶴壁市人民醫(yī)院 河南鶴壁 458030

結(jié)直腸癌是指回盲部至肛門齒線間腸黏膜發(fā)生的惡性腫瘤，其發(fā)病原因和社會環(huán)境、生活習(xí)慣、遺傳等因素相關(guān)[1]。該病起病較隱匿，初期癥狀多不明顯，往往在病情確診時已發(fā)展至中晚期。手術(shù)是目前臨床主要的治療措施，在術(shù)后給予化療輔助清除患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，但在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，化療藥物在治療疾病的同時，可引起免疫功能下降等明顯的副作用[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人體是一個有機(jī)整體，人與自然相統(tǒng)一才能維持正常的生命活動，腸道微生物與機(jī)體的共生關(guān)系也體現(xiàn)了生命體之間的統(tǒng)一、整體性。現(xiàn)代醫(yī)家以中醫(yī)“陰陽學(xué)說”指導(dǎo)疾病診治，腸道環(huán)境與腸道菌群及菌群與菌群之間都存在著相互制約、對立、依存的關(guān)系，腸道環(huán)境與腸道菌群間的消長平衡是結(jié)直腸癌發(fā)展過程中的重要因素之一[3]。本研究自擬益氣補(bǔ)血方，由黃芪、當(dāng)歸、黨參等多種具有益氣補(bǔ)血功效的中藥材配伍而成，具有益氣養(yǎng)血之效[4]，基于此，本研究旨在觀察結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者應(yīng)用“從菌論治”指導(dǎo)下自擬益氣補(bǔ)血方的效果，結(jié)果如下。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國結(jié)直腸腫瘤早診篩查策略專家共識》[5]中結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。②符合脾虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 患者知情并簽定知情同意書

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并潰瘍性結(jié)腸炎等腸道疾病的患者等；②伴有免疫系統(tǒng)障礙的患者等；③合并精神疾病的患者等。

2 一般資料

于2019年2月—2021年2月 期 間，選 取 我 科106 例結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成2 組。對照組53 例，其中男/女（27/26）例；年齡47 ～75 歲，平均（55.73±6.87）歲；病程2-18 個月，平均（7.48±2.15）月。觀察組53例，其中男/ 女（29/24）例；年齡46 ～77 歲，平均（54.97±5.84）歲，病程3 ～18 個月，平均（7.83±2.56）月。2 組患者一般資料無明顯差異（P＞0.05），有可比性。

3 治療方法

3.1 對照組 采用FOLFOX 方案化療，具體方案為：第一天，氟尿嘧啶注射液（遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051137，規(guī)格0.25g）靜脈注射，400mg/m2，亞葉酸鈣（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043775，規(guī)格：100mg）400mg/m2，靜滴2h；奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20213312，規(guī)格：50mg）85mg/m2，靜滴；第1~2 天，氟尿嘧啶注射液，2400mg/m2，持續(xù)靜滴46h，本方案持續(xù)化療3 個月，結(jié)束后對療效進(jìn)行評價。

3.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上增加自擬益氣補(bǔ)血方加減，方劑組成為：黃芪21g，當(dāng)歸9g，阿膠（烊化）15g，黨參15g，甘草6g。將以上藥材加水煎煮，1 劑/d，分早晚兩次服用，持續(xù)治療3 個月。

4 觀察指標(biāo)

4.1 外周血指標(biāo) 在治療前后抽取2 組患者靜脈血3ml，對白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞計數(shù)（RBC）及血紅蛋白（HB）水平進(jìn)行檢測。

4.2 腸道菌群分布 采用細(xì)菌培養(yǎng)法分別在治療前后對2 組患者腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌及大腸桿菌進(jìn)行觀察，并以菌落形成單位計算菌數(shù)數(shù)值。

4.3 機(jī)體免疫功能 分別在治療前后采取2 組患者靜脈血5mL，檢測血清免疫球蛋白IgA、IgM、IgG 及CD4+/CD8+水平。

4.4 不良反應(yīng) 治療期間，觀察統(tǒng)計2 組患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS26.0 軟件對106 例結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用%表示計數(shù)資料，數(shù)據(jù)分析采用χ2校驗(yàn)；采用（±s）表示外周血指標(biāo)、機(jī)體免疫功能、腸道菌群分布等計量資料，數(shù)據(jù)分析采用t 校驗(yàn)，P＜0.05 為有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1 2 組患者治療前后外周血指標(biāo)比較

治療3 個月后，2 組患者RBC、WBC 及HB 水平均較均較治療前增高，且觀察組患者增高幅度較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 2 組患者治療前后外周血指標(biāo)對比（±s）

表1 2 組患者治療前后外周血指標(biāo)對比（±s）

注：組內(nèi)干預(yù)前后比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) HB/g·L-1 RBC/×1012·L-1 WBC/×109·L-1治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 53 126.73±6.82 109.76±5.83* 4.96±1.12 4.02±1.23* 4.27±1.72 3.23±1.14*觀察組 53 127.64±6.41 118.41±4.05* 4.93±1.09 4.47±0.95* 4.31±1.68 3.81±1.22*t 0.7078 8.8711 0.1397 2.1079 0.1211 2.5288 P 0.4806 0.0000 0.8891 0.0374 0.9038 0.0129

2 2 組患者治療前后腸道菌群分布比較

治療3 個月后，觀察組患者雙歧桿菌及乳酸桿菌水平較對照組增高（P＜0.05），腸球菌及大腸桿菌較對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 2 組患者治療前后腸道菌群分布對比（±s） logN/g

表2 2 組患者治療前后腸道菌群分布對比（±s） logN/g

注：組內(nèi)干預(yù)前后比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 大腸桿菌 乳酸桿菌 腸球菌 雙歧桿菌治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 53 8.06±1.39 7.61±1.28* 6.65±1.36 7.12±1.36* 8.18±1.51 7.71±1.35* 7.65±1.91 8.31±1.42*觀察組 53 8.03±1.37 7.12±1.25* 6.71±1.43 7.68±1.25* 8.22±1.47 7.16±1.29* 7.72±1.82 8.83±1.15*t 0.1119 1.9939 0.2213 2.2071 0.1382 2.1444 0.1932 2.0718 P 0.9111 0.0488 0.8253 0.0295 0.8904 0.0343 0.8472 0.0408

3 2 組患者治療前后機(jī)體免疫功能比較

觀察組患者治療3 個月后，CD4+/CD8+參數(shù)及IgG、IgA 及IgM 水平均較對照組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 2 組患者治療前后機(jī)體免疫功能對比（±s）

表3 2 組患者治療前后機(jī)體免疫功能對比（±s）

注：組內(nèi)干預(yù)前后比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) IgA/g·L-1 IgG/g·L-1 IgM/g·L-1 CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 53 1.14±0.31 0.64±0.13* 10.34±1.57 6.81±1.71* 1.21±0.56 0.84±0.21* 1.63±0.74 1.35±0.53*觀察組 53 1.15±0.28 1.76±0.32* 10.32±1.61 13.25±1.64* 1.22±0.55 1.57±0.43* 1.61±0.72 1.87±0.81*t 0.1743 23.6067 0.0647 19.7879 0.0927 6.0070 0.1410 3.9109 P 0.8620 0.0000 0.9485 0.0000 0.9263 0.0000 0.8881 0.0002

4 2 組患者治療后不良反應(yīng)比較

治療3 個月后，對照組發(fā)生白細(xì)胞減少19 例，胃腸道反應(yīng)14 例，神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)8 例，觀察組患者發(fā)生白細(xì)胞減少9 例，胃腸道反應(yīng)6 例，神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)5 例，觀察組患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)及白細(xì)胞減少例數(shù)均較對照組低（P＜0.05），觀察組發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)例數(shù)與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

討論

結(jié)直腸癌是腸道黏膜上皮在多種因素的作用下發(fā)生的惡性腫瘤，有著較高的死亡率，目前臨床多以手術(shù)切除為主，術(shù)后采用化療輔助清除剩余癌細(xì)胞，化療藥物雖能阻止癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，但不可避免的也會損傷機(jī)體正常細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)免疫功能下降等不良反應(yīng)[7]。中醫(yī)以整體觀念、陰陽平衡、扶正祛邪為基礎(chǔ)理論，中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)人體與腸道微生物的平衡性，認(rèn)為可通過中醫(yī)藥的扶持，調(diào)節(jié)腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)的平衡[8]。自擬益氣養(yǎng)血方中重用黃芪為君藥，可補(bǔ)脾肺之氣，臣藥當(dāng)歸養(yǎng)血生血，阿膠養(yǎng)血潤燥，二者與君藥黃芪合用，可達(dá)到氣中有血，血中有氣，陰陽互根的作用。佐藥川芎行氣活血，使藥甘草調(diào)和諸藥，使全方共奏氣血雙補(bǔ)之效[9]。

化療藥物可引起患者外周血細(xì)胞的生成受到限制，進(jìn)而引起免疫功能下降，加重骨髓抑制[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療30d 后，HB、WBC 及RBC 水平均較對照組提高，提示自擬益氣補(bǔ)血方可明顯改善患者外周血指標(biāo)，減輕化療的損傷。化療雖能有效清除患者體內(nèi)剩余癌細(xì)胞，但同時也會抑制正常骨髓細(xì)胞，導(dǎo)致白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白等外周血指標(biāo)下降[11]。自擬益氣養(yǎng)血方中阿膠、當(dāng)歸具有補(bǔ)血養(yǎng)血的功效，可促進(jìn)紅細(xì)胞的生成。現(xiàn)代藥理研究表明，當(dāng)歸與黃芪配伍可抑制骨髓造血細(xì)胞衰老，促進(jìn)骨髓造血祖細(xì)胞的分化和增殖，有利于促進(jìn)紅細(xì)胞和血紅蛋白水平的提升[12]。相關(guān)研究表明，阿膠酶解后相對分子質(zhì)量減少，并具有補(bǔ)血和提升白細(xì)胞的作用，與化療藥物合用可改善化療藥物引起的白細(xì)胞減少[13]。

人體內(nèi)腸道菌群的平衡可促進(jìn)腸道的營養(yǎng)吸收及發(fā)育，并參與機(jī)體的免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，維持腸道健康。手術(shù)及化療可引起腸道內(nèi)菌群失衡，進(jìn)而導(dǎo)致免疫功能降低。本研究中，觀察組患者治療30d 后，大腸桿菌及腸球菌水平較對照組高，乳酸桿菌及雙歧桿菌較對照組低，觀察組IgM、IgA 及IgG 水平及CD4+/CD8+參數(shù)均較對照組高，提示自擬益氣補(bǔ)血方能有效調(diào)節(jié)患者腸道菌群，改善腸道功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。自擬益氣養(yǎng)血方中黃芪可補(bǔ)氣升陽、生津養(yǎng)血，具有抗疲勞、抗氧化、提高免疫力的作用。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪所含黃芪多糖可扶植腸道有益菌、抑制有害菌，從而改善腸道菌群生態(tài)平衡，此外，黃芪多糖可增強(qiáng)機(jī)體抗氧化、抗腫瘤能力，從而提升機(jī)體免疫功能[14]。相關(guān)研究表明，黃芪多糖可提升雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量，降低腸球菌及大腸桿菌數(shù)量，有利于腸道菌群平衡的調(diào)節(jié)[15]。結(jié)果顯示，觀察組患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生例數(shù)與對照組比較無顯著差異，觀察組胃腸道反應(yīng)及白細(xì)胞減少例數(shù)均低于對照組，提示自擬益氣養(yǎng)血方可有效減少化療引起的白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)癥狀。黨參中黨參多糖可減輕小鼠造血干細(xì)胞凋亡情況，改善造血功能，此外黨參多糖可提高大鼠攝食量，改善胃腸道功能，減少胃腸道反應(yīng)[16]。本研究由于受到時間限制，只針對脾虛證進(jìn)行研究，可能會導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏頗，后續(xù)應(yīng)豐富證型進(jìn)行研究，為臨床治療結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者提供更完善的參考。

綜上所述，針對結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者，應(yīng)用“從菌論治”指導(dǎo)的自擬益氣養(yǎng)血方效果良好，改善患者外周血指標(biāo)，減輕骨髓抑制情況，調(diào)節(jié)腸道菌群，提升免疫功能，降低胃腸道反應(yīng)及白細(xì)胞減少的發(fā)生情況，有利于病情的控制，值得臨床推廣應(yīng)用。