非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血管性癡呆危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究

賀宏梅，孫健，王歡歡，馬書靜，張海燕，鄒玉安，薛茜，宋愛霞

心房顫動(dòng)（房顫）是老年人常見的持續(xù)性心律失常，非瓣膜性房顫是指除風(fēng)濕性心臟病以外的其他心臟疾病所致的房顫，在全部房顫中約占65%［1］。房顫導(dǎo)致局部血流淤滯、內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而誘發(fā)血栓形成［2］。左心房血栓的形成則會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致腦血管局部栓塞，增加腦局部缺血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［3］。越來越多的研究顯示，房顫可能導(dǎo)致認(rèn)知功能下降甚至血管性癡呆［4-5］。而房顫導(dǎo)致的血管性癡呆與腦局部缺血存在密切聯(lián)系［6］。為預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生，房顫患者常采取抗凝治療。研究顯示華法林可有效降低房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)［7］。利伐沙班是一種Xa 因子抑制劑，同樣可預(yù)防房顫患者血栓栓塞［8］。現(xiàn)有研究顯示抗凝治療可降低房顫患者血管性癡呆發(fā)生率［9］。然而，目前不同種類的抗凝藥物對(duì)房顫患者血管性癡呆發(fā)生的影響仍不明確。因此，本研究旨在探討非瓣膜性房顫患者血管性癡呆的危險(xiǎn)因素，并著重評(píng)估不同抗凝藥物與房顫患者發(fā)生血管性癡呆的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2019 年1 月—2021 年6 月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院明確診斷為血管性癡呆的非瓣膜性房顫患者66例，作為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞65歲，性別不限。（2）非瓣膜性、永久性房顫，病史＞6個(gè)月。（3）行抗凝治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患非瓣膜性房顫前開始服用抗凝藥物。（2）曾行射頻消融術(shù)。（3）阿爾茨海默病。（4）資料不全。另選取同期收治的未患血管性癡呆的非瓣膜性房顫患者作為對(duì)照組，依照年齡（±2 歲）、性別，病例/對(duì)照樣本量1∶2 進(jìn)行配比。最終對(duì)照組納入132例患者。

1.2 資料收集 依照血管性癡呆可能的危險(xiǎn)因素制定調(diào)查表，主要內(nèi)容包括患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、教育水平、吸煙等一般情況，以及糖尿病、高血壓、心絞痛、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、心肌梗死、血脂異常等疾病史和抗凝藥物使用情況。BMI＞27.9 kg/m2定義為肥胖。吸煙定義為每天＞3 支，1 年內(nèi)連續(xù)或累積吸煙6 個(gè)月以上。飲酒定義為攝入乙醇含量＞40 g/d，持續(xù)1 年以上。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，采用Logistic回歸分析血管性癡呆的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料比較 2 組患者年齡、性別、肥胖發(fā)生率及教育年限比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2 組患者飲酒比例、COPD、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、腦卒中、心肌梗死的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。病例組患者吸煙和華法林使用比例，高血壓、糖尿病、心絞痛、血脂異常發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 Logistic 回歸分析非瓣膜性房顫患者合并血管性癡呆的危險(xiǎn)因素 以是否合并血管性癡呆為因變量（否=0，是=1），以糖尿病、高血壓、肥胖、吸煙、血脂異常、心絞痛（以上均為否=0，是=1）和抗凝藥物（華法林=0，利伐沙班=1）為自變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，糖尿病、高血壓、吸煙、血脂異常、心絞痛是血管性癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），使用利伐沙班進(jìn)行抗凝治療可降低非瓣膜性房顫患者發(fā)生血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，肥胖不是血管性癡呆的影響因素。見表2。

Tab.1 Univariate analysis of risk factors for vascular dementia in the two groups of patients表1 2組患者血管性癡呆危險(xiǎn)因素的單因素分析

Tab.2 Multivariate analysis of risk factors for vascular dementia表2 非瓣膜性房顫患者合并血管性癡呆的多因素Logistic回歸分析

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，年齡＞65 歲的患者癡呆發(fā)病率約為5%，其中血管性癡呆約占20%，目前已成為導(dǎo)致精神和軀體殘疾的主要疾病之一［10］。隨著年齡的增長，血管性癡呆的發(fā)病率呈逐漸增高的趨勢(shì)，其病因包括腦動(dòng)脈閉塞、缺血和缺氧性低灌注、小動(dòng)脈硬化等［11］。血管性癡呆是唯一可防治的癡呆類型。因此，尋找血管性癡呆發(fā)病的危險(xiǎn)因素在降低血管性癡呆發(fā)病率方面至關(guān)重要［12］。

房顫是血管性癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，房顫患者血管性癡呆發(fā)病率比非房顫患者高約36%［13］。房顫可導(dǎo)致血栓形成，從而引起腦組織灌注不足，誘發(fā)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致血管性癡呆［14］。為降低房顫患者血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行常規(guī)抗凝治療，華法林則是臨床中最常用的抗凝藥物。華法林用于房顫患者的抗凝效果目前已被證實(shí)，但出血等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。目前我國關(guān)于老年房顫患者華法林抗凝治療的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）目標(biāo)值尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床應(yīng)用華法林過程中需要密切監(jiān)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)［15］。利伐沙班是新型口服凝血酶抑制劑，能夠選擇性阻斷凝血因子的活性位點(diǎn)，發(fā)揮抗凝作用［16］。已有研究證實(shí)，目前利伐沙班在降低房顫患者血栓發(fā)生率方面效果明顯，與華法林相比出血風(fēng)險(xiǎn)更低（2.2%vs.2.7%）［17］。Kim 等［18］研究顯示，服用利伐沙班的房顫患者癡呆發(fā)生率明顯低于服用華法林的患者（3.49%vs.5.01%）。Jacobs等［19］研究顯示，與華法林相比，利伐沙班是房顫患者發(fā)生癡呆的保護(hù)因素。另有研究顯示，利伐沙班具有抗炎和抗氧化應(yīng)激特性，并可以改善內(nèi)皮功能障礙，該藥理特性是預(yù)防房顫患者血管性癡呆發(fā)生的原因之一［20］。本研究結(jié)果顯示，服用利伐沙班進(jìn)行抗凝治療的患者血管性癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較使用華法林者下降，與上述研究結(jié)果基本一致。

本研究結(jié)果顯示，糖尿病、高血壓、吸煙、血脂異常、心絞痛是房顫患者血管性癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因素。高血壓會(huì)增加房顫患者非心源性腦卒中的發(fā)生，同時(shí)導(dǎo)致心室舒張功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致左心房血流變慢而形成血栓［21］。另外，高血壓還可導(dǎo)致血管淀粉樣變，增加腦部微小血管出血風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而造成血管性癡呆［22］；尤其對(duì)服用抗凝藥物的房顫患者而言，高血壓更易增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病患者高糖狀態(tài)及胰島素抵抗均會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，引起腦血管損傷甚至腔隙性腦梗死［22］。另外，高血糖會(huì)降低血腦屏障處的胰島素受體敏感性，使進(jìn)入大腦中的胰島素減少，對(duì)腦功能產(chǎn)生慢性進(jìn)行性損害，最終導(dǎo)致與認(rèn)知相關(guān)的頂葉、顳葉和額葉區(qū)域的局部皮質(zhì)以及與飲食相關(guān)的下丘腦區(qū)域代謝及功能異常［23］。糖尿病患者持續(xù)的高血糖狀態(tài)亦會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞線粒體功能障礙、減少神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌、大腦類淋巴系統(tǒng)的損傷等諸多改變，從而影響患者認(rèn)知功能［24］。Helman等［25］研究顯示，糖尿病患者腦組織存在區(qū)域性腦灌注不足和血流速度減慢，進(jìn)而影響認(rèn)知功能。吸煙誘發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)是導(dǎo)致血管性癡呆的機(jī)制之一，可致腦部神經(jīng)元退行性病變，所形成的氧自由基則進(jìn)一步加重氧化損傷，直接影響患者認(rèn)知功能［26］。另外，煙草中含有大量自由基，可影響炎癥免疫系統(tǒng)，吸煙導(dǎo)致腦血管收縮，同樣導(dǎo)致腦灌注不足，從而影響患者認(rèn)知［27］。血脂異常會(huì)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和脂質(zhì)沉積，形成斑塊會(huì)造成腦組織灌注不足和小動(dòng)脈硬化，斑塊脫落則會(huì)阻塞腦血管，增加血管性癡呆發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［28］。

綜上所述，與華法林相比，使用利伐沙班進(jìn)行抗凝治療后非瓣膜性房顫患者發(fā)生血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)下降，糖尿病、高血壓、吸煙、血脂異常、心絞痛病史則是非瓣膜性房顫患者發(fā)生血管性癡呆的危險(xiǎn)因素。因本研究為回顧性研究，無法準(zhǔn)確回顧抗凝時(shí)長對(duì)非瓣膜性房顫患者血管性癡呆的影響，后續(xù)研究將深入探討抗凝時(shí)長與房顫患者發(fā)生血管性癡呆的關(guān)系。