WMR、MLR及兩者聯(lián)合對(duì)冠心病及冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的診斷價(jià)值

劉逸翔，范文俊，丁振江，張英，史菲，劉靜怡，孫瓅賢

冠狀動(dòng)脈性心臟病（coronary artery disease，CAD）是心血管疾病中最常見(jiàn)的疾病之一，由急性心肌缺血所引起的急危重癥是導(dǎo)致我國(guó)中老年人群死亡的主要原因［1］。CAD 是一種慢性炎癥性疾病，冠脈斑塊與血管壁的改變是其病理基礎(chǔ)，中性粒細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞和免疫細(xì)胞與CAD的發(fā)病關(guān)系密切［2-3］。研究表明，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophils to lymphocyte ratio，NLR）［4］、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）［5］、單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio，MHR）［6］對(duì)CAD 具有診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。白細(xì)胞計(jì)數(shù)與平均血小板體積比值（white blood cell to mean platelet volume ratio，WMR）是反映全身炎癥及血小板活化狀態(tài)的良好標(biāo)志物，WMR增高與急性冠脈綜合征患者、下肢動(dòng)脈疾病患者的遠(yuǎn)期不良預(yù)后有關(guān)［7-8］。單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）同樣可反映機(jī)體免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)程度，MLR與CAD患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后主要不良心血管事件的發(fā)生有關(guān)［9］。目前，有關(guān)WMR、MLR 與CAD 關(guān)系的研究較少。本研究旨在探討新型炎性指標(biāo)WMR、MLR及兩者聯(lián)合對(duì)CAD的輔助診斷價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月—2018年12月于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心臟內(nèi)科住院，疑診CAD 并行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)（coronary angiography，CAG）的2 728 例患者為研究對(duì)象，根據(jù)CAG 結(jié)果分為CAD 組（1 884 例）與非CAD 組（844 例）。CAD診斷依據(jù)《2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)穩(wěn)定型冠心病診治指南》及《2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性ST段抬高型心肌梗死患者診治指南》，即冠狀動(dòng)脈主干或其主要分支管腔狹窄≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并主動(dòng)脈夾層、縮窄性心包炎或肥厚型心肌病等其他嚴(yán)重心臟疾病；感染性疾病；結(jié)締組織病合并冠狀動(dòng)脈血管炎；血液系統(tǒng)疾病；嚴(yán)重肝、腎功能障礙；惡性腫瘤。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 基線人口學(xué)特征：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)。經(jīng)典危險(xiǎn)因素：吸煙史、高血壓病、2型糖尿病、血脂異常、缺血性腦卒中、CAD 家族史。輔助檢查結(jié)果：超聲心動(dòng)圖、CAG。高血壓病依據(jù)《2010 年中國(guó)高血壓防治指南》診斷，即非同日3 次測(cè)量血壓，收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg，或既往確診為高血壓病。2 型糖尿病依據(jù)《2017 年中國(guó)2 型糖尿病防治指南》診斷，即典型糖尿病癥狀加任意時(shí)間靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L，或既往確診為2 型糖尿病。血脂異常依據(jù)《2016 年中國(guó)成人血脂異常防治指南》診斷，即血清總膽固醇（TC）≥5.2 mmol/L 或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥3.4 mmol/L 或三酰甘油（TG）≥1.7 mmol/L 或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）≤1.0 mmol/L，或既往確診為血脂異常。缺血性腦卒中，既往確診為缺血性腦卒中或入院后確診，診斷依據(jù)《2018年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》，急性局灶（全面）神經(jīng)功能缺損，影像學(xué)出現(xiàn)責(zé)任病灶或癥狀/體征持續(xù)24 h以上，且除外非血管性病因及腦出血。吸煙史依據(jù)1984年世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)，每日吸煙1支以上，持續(xù)1年以上。CAD家族史，患者父母及其他一級(jí)親屬曾確診為CAD。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 患者入院后次日晨采取空腹外周靜脈血5 mL，全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼AU 5800）檢測(cè)TC、TG、HDL-C、LDL-C，全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（希森美康XE-2100）檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、平均血小板體積（MPV）等，計(jì)算WMR、MLR。

1.2.3 冠脈狹窄程度評(píng)估 采用國(guó)際公認(rèn)的Gensini 評(píng)分系統(tǒng)定量計(jì)算患者的冠脈病變狹窄程度［10］，對(duì)各支血管狹窄程度分別賦分，再乘以相應(yīng)權(quán)重系數(shù)，各冠脈節(jié)段的分?jǐn)?shù)總和即為Gensini評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料的正態(tài)性檢驗(yàn)選擇Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)與四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，2組間比較選擇Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。偏態(tài)分布的計(jì)量資料相關(guān)性分析采用Spearman 秩相關(guān)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，2 組間比較選擇χ2檢驗(yàn)。用受試者工作特征（ROC）曲線確定指標(biāo)的最佳診斷界值（Cut-off值）。二元Logistic回歸分析CAD的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料比較 與非CAD 組比較，CAD 組男性、年齡≥65歲、有吸煙史、高血壓病、2型糖尿病、血脂異常和缺血性腦卒中的比例較高，Gensini 評(píng)分、入院收縮壓、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、TC、LDL-C、WMR≥0.77 比例、MLR≥0.27 比例均升高，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、HDL-C降低（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 WMR、MLR診斷CAD的ROC曲線分析 WMR+MLR定義為WMR≥0.77且MLR≥0.27，相較于各單個(gè)指標(biāo)，聯(lián)合診斷的曲線下面積（AUC）較大，效能較高，見(jiàn)表2、圖1。

2.3 多因素Logistic 回歸模型 以是否患CAD（是=1，否=0）為因變量，以年齡≥65 歲、吸煙史、高血壓病、2 型糖尿病、血脂異常、缺血性腦卒中、WMR≥0.77且MLR≥0.27為自變量（賦值方法均為是=1，否=0）。采用Forward 前進(jìn)法擬合模型。Logistic 回歸分析顯示，除年齡≥65 歲、吸煙史、高血壓病、2 型糖尿病、血脂異常、缺血性腦卒中等CAD 經(jīng)典危險(xiǎn)因素外，WMR≥0.77且MLR≥0.27亦為CAD患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

Tab.1 Comparison of baseline characteristics between the CAD group and the non-CAD group表1 CAD組與非CAD組一般資料比較

Tab.2 The ROC curve analyse of WMR and MLR for diagnosing CAD表2 WMR與MLR診斷CAD的ROC曲線分析

Fig.1 The ROC curves of WMR,MLR and their combination in the diagnosis of CAD圖1 WMR、MLR及兩者聯(lián)合診斷CAD的ROC曲線

Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of CAD risk factors表3 CAD危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 WMR、MLR 與Gensini 評(píng)分的關(guān)系 相關(guān)分析顯示，WMR、MLR與患者Gensini評(píng)分呈正相關(guān)（rs分別為0.244和0.220，均P＜0.01）。

3 討論

炎癥是CAD發(fā)生與發(fā)展的重要病理生理基礎(chǔ)，而白細(xì)胞滲出是炎癥反應(yīng)的重要特征，大量的白細(xì)胞聚集可導(dǎo)致微小血管內(nèi)皮功能障礙、血液黏度增加，從而誘發(fā)和（或）加重心肌缺血［11］。Zhao 等［12-13］研究顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與CAD患者的遠(yuǎn)期預(yù)后不良、冠脈病變嚴(yán)重程度關(guān)系密切。本研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)，CAD 組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平高于非CAD 組，證實(shí)了白細(xì)胞升高與CAD 患病存在密切關(guān)系。血小板的體積大小是血小板活化狀態(tài)的主要決定因素，而MPV 是反映血小板活性的常用指標(biāo)，活化后的血小板體積較大，可釋放更多的血栓素A2和白三烯，促進(jìn)血小板進(jìn)一步聚集，激活血栓形成的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而加重冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓的形成［14］。既往研究發(fā)現(xiàn)，CAD 患者的MPV 水平較正常人群升高，且MPV 水平較高的急性冠脈綜合征患者病死率更高［15-16］。然而，本研究中，CAD 組與非CAD 組患者M(jìn)PV 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能為：MPV水平已被證實(shí)與性別、年齡、人群差異、體質(zhì)量等有關(guān)［17］,而本研究為單中心小樣本研究，2 組性別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不排除與這些混雜因素有關(guān)；其次，患者的血脂代謝狀態(tài)、是否應(yīng)用抗血小板聚集藥物等多種因素也可導(dǎo)致MPV水平的變化［18］。

WMR 由Dehghani 等［19］首次提出并認(rèn)為其可同時(shí)反映機(jī)體全身炎癥狀態(tài)和血小板活化狀態(tài)。目前，有關(guān)WMR 對(duì)CAD 患者診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的研究鮮見(jiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)，CAD 組患者WMR 水平較非CAD 組升高，且WMR 對(duì)CAD 的診斷預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于MLR。既往研究也發(fā)現(xiàn)，WMR升高為急性心肌梗死患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］。此外，Emre等［21］研究發(fā)現(xiàn)，WMR 水平升高的CAD 患者常伴有更為復(fù)雜及嚴(yán)重的冠脈病變。本研究結(jié)果亦顯示，WMR 與CAD 患者Gensini 評(píng)分呈正相關(guān)，再次證實(shí)WMR可以評(píng)估CAD的冠脈狹窄病變程度。

單核細(xì)胞可參與CAD 發(fā)病的多個(gè)病理生理過(guò)程，并與CAD患者的主要不良心血管事件有關(guān)。循環(huán)中的單核細(xì)胞黏附、浸潤(rùn)于激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子、蛋白水解酶和活性氧化物質(zhì)，從而在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂中起關(guān)鍵作用［22］。淋巴細(xì)胞在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的各個(gè)階段同樣起著重要作用，淋巴細(xì)胞減少可抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，加重斑塊負(fù)荷并導(dǎo)致急性斑塊破裂［5］。MLR 已被證實(shí)是CAD 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［23］。本研究亦發(fā)現(xiàn)，CAD 組較非CAD 組MLR 水平升高，且MLR 與CAD 患者Gensini評(píng)分呈正相關(guān)。其病理機(jī)制可能為升高的MLR 促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，加速泡沫細(xì)胞的形成和內(nèi)皮損傷，同時(shí)抑制免疫反應(yīng)，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈斑塊的形成，從而參與CAD 的發(fā)生和發(fā)展［24］。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，WMR及MLR同時(shí)升高為CAD患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其對(duì)CAD的診斷預(yù)測(cè)價(jià)值（OR值）與臨床經(jīng)典危險(xiǎn)因素（如吸煙史、2型糖尿病）相似。

綜上所述，WMR 及MLR 同時(shí)升高為CAD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且WMR、MLR 與Gensini 評(píng)分呈正相關(guān)。另外，WMR、MLR 在臨床上易于檢測(cè)且價(jià)格低廉，有望成為輔助診斷CAD、評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的新型標(biāo)志物。