原發性腦膜瘤一期切除術后復發風險列線圖預測模型的構建及驗證

嵇慧，周林玲，俞嵐，蔣偉

腦膜瘤是常見的原發性顱內腫瘤，根據世界衛生組織（WHO）分級系統，約80%腦膜瘤為良性［1］。腦膜瘤的組織學分級包括Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級，共15 個亞型，是預測早期腫瘤切除術后復發風險的主要依據［2-3］。目前，臨床上最常用的復發預測模型是基于WHO 分級的風險分層法，主要包括影像學特征、年齡和Simpson 切除分級等［4-5］，但是不同研究之間的結果存在一定差異，與納入患者的種族、樣本量、病情特征以及手術者經驗等有關［6-7］。列線圖模型根據多因素Logistic 或者Cox 回歸分析篩選的主要危險因素進行定量賦值，通過可視化數據得出特定疾病的發生風險，具有較好的客觀性和準確性［8-9］。基于此，本研究構建了原發性腦膜瘤患者一期切除術后復發風險的列線圖預測模型并進行外部驗證。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2013 年2 月—2019 年2 月經無錫市第三人民醫院病理確診的腦膜瘤患者328例作為建模組，另外收集2019 年5 月—2020 年5 月同樣方式確診的腦膜瘤患者62 例作為驗證組，對模型進行外部驗證。納入標準：（1）年齡＞18 歲。（2）符合腦膜瘤的病理診斷標準。（3）有手術切除指征，術后康復出院。（4）有完整的影像學（包括CT 和MRI）和病理資料。排除標準：（1）確診時腫瘤已經發生遠處轉移或無法根治性切除。（2）術前進行放化療。（3）術后不能常規進行放化療。（4）存在嚴重肝腎功能障礙、營養障礙性疾病等。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 資料收集 收集患者的臨床、影像學和病理學資料，包括性別、年齡、術前Karnofsky評分（KPS）、腫瘤位置和最大直徑（MRI測量），外形是否規則、瘤周水腫帶大小、硬腦膜尾征大小、腫瘤鈣化、瘤周血管、基底部直徑、不均勻強化、腫瘤-皮質界面（有標記的空隙、規則與不規則）、Simpson切除分級（Ⅰ、Ⅱ～Ⅳ）、病理分級（Ⅰ、Ⅱ～Ⅲ）、腦浸潤、Ki-67指數。其中，腫瘤外形規則定義為圓形或橢圓形，不規則包括梭形和其他形狀。瘤周水腫根據T2影像確定水腫指數（EI）即水腫體積（/水腫體積+腫瘤體積），在橫斷面像上測量最大垂直直徑，在冠狀面上測量水腫范圍，即顯示水腫的軸向圖像層數乘以切片厚度［11］。在T2影像上確定腫瘤-皮質界面，以間隔＞1 mm 為有標記的空隙，規則邊界為超過50%的表面有明顯皮質輪廓，不規則邊界為超過50%的腫瘤表面無明顯皮質輪廓。瘤周血管定義為T2影像上顯示腫瘤周圍有空血管征象。根據T1加權像確定腫瘤不均勻增強，未觀察到腫瘤受累部位明顯的高信號。在T1加權像上測量腫瘤最大直徑、硬腦膜尾征大小和基底部直徑。根據所有患者測量值取中位數，將最大直徑、瘤周水腫、硬腦膜尾征大小、基底部直徑、Ki-67指數等連續型變量轉換成二分類變量。

1.3 隨訪 2組均根據術后隨訪1年是否復發分為復發組和未復發組。隨訪期間由經驗豐富的神經外科醫生和影像學專家綜合評估復發情況。腫瘤復發定義為切除腔內形成新的腫瘤結節或者殘余腫瘤進展［10］。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，非正態分布的計量資料以中位數和四分位數［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。建模組危險因素分析采用多因素Logistic 回歸分析，向前逐步回歸法，入選標準0.05，剔除標準0.1。列線圖用R-studio 4.0.0軟件，采用rms程序包構建預測模型，采用Bootstrap進行內部驗證，采用受試者工作特征（ROC）曲線計算模型預測曲線下面積（AUC）評估模型的區分度。Hosmer-Lemeshow（H-L）檢驗評估模型的區分度。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 建模組中復發與未復發患者臨床資料比較 建模組術后復發41例（12.5%）。與未復發組相比，復發組男性占比升高、術前KPS 降低、腫瘤最大直徑＞42 mm 比例增加，磁共振顯示腫瘤外形不規則、瘤周血管、不均勻強化、規則或不規則腫瘤-皮質界面、腦浸潤增多，瘤周水腫（EI＞4）、腫瘤基底部直徑＞42 mm 比例增加，Simpson 切除分級Ⅱ～Ⅳ和病理分級Ⅱ～Ⅲ比例升高，Ki-67 指數≥5%比例升高（P＜0.05）。見表1。

2.2 術后復發的多因素Logistic 回歸分析 以不均勻強化（有=1，無=0）、腦浸潤（有=1，無=0）、Simpson切除分級（Ⅰ=0，Ⅱ～Ⅳ=1）、病理分級（Ⅰ=0，Ⅱ～Ⅲ=1）為自變量，以是否復發為因變量（復發=1，未復發=0）進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示不均勻強化、腦浸潤、高Simpson 切除分級和高病理分級是術后復發的獨立危險因素。見表2。

2.3 術后復發風險的列線圖預測模型建立及內部驗證 根據建模組多因素Logistic 回歸分析得出4個獨立危險因素構建術后復發風險的列線圖預測模型，見圖1。采用Bootstrap 法對列線圖進行內部驗證，H-L 檢驗χ2=6.958，P=0.421，模型有良好的校準度；Calibration校準曲線顯示列線圖預測復發風險與實際發生風險之間具有良好的一致性，見圖2A。ROC 曲線顯示，AUC值為0.856（95%CI：0.767～0.901），預測模型有良好的區分度，見圖2B。

2.4 術后復發風險列線圖的外部驗證 驗證組62例共診斷復發9 例（14.5%），未復發53 例（85.5%）。與未復發組相比，復發組男性、不均勻強化、腦浸潤、Simpson 切除分級（Ⅱ～Ⅳ）和病理分級（Ⅱ～Ⅲ）明顯增多（P＜0.05），見表3。以驗證組人群對列線圖進行外部驗證，ROC 曲線AUC 值為0.833（95%CI：0.779～0.896），提示預測模型有良好的區分度，見圖3。

3 討論

早期手術根治性切除腫瘤仍然是原發性腦膜瘤的主要臨床治療方案，腫瘤病理分級是決定術后早期復發和生存預后的重要因素。但是，目前仍然沒有統一的準確性高的風險預測模型來指導臨床醫生術前篩選最佳的手術適應證患者以及篩查術后復發的高風險人群，是影響術后總體療效以及患者總生存率的重要原因［12］。

本研究發現，腦膜瘤切除術后的復發率為12.5%～14.5%，建模組與驗證組復發率相似。通過建模組中復發與未復發患者進行比較發現，復發組男性占比升高、術前KPS降低、腫瘤最大直徑＞42 mm比例增加，MRI 上顯示腫瘤不規則外形、瘤周血管、不均勻強化、規則或不規則腫瘤-皮質界面、腦浸潤增多，瘤周水腫（EI＞4）、腫瘤基底部直徑＞42 mm比例增加，Simpson切除分級Ⅱ～Ⅳ和病理分級Ⅱ～Ⅲ比例升高，Ki-67指數≥5%比例升高。MRI技術是腦膜瘤術前診斷、臨床分期、制定手術方案以及評估術后復發風險的主要方法，對腦膜瘤有較高的敏感性和準確性［13-14］。MRI顯示的腦膜瘤不均勻強化與腫瘤術后復發密切相關，推測不均勻強化是腫瘤局部壞死和惡性程度較高導致［15-16］。多因素Logistic 回歸分析顯示，不均勻強化、腦浸潤、高Simpson切除分級和高病理分級是術后復發的獨立危險因素。WHO 組織學分級是評估腦膜瘤惡性程度以及復發風險的主要依據［17-18］。既往報道顯示，Ⅰ級復發率為7%～25%，Ⅱ級復發率為29%～59%，Ⅲ級復發率為60%～94%［19-20］。手術切除范圍以及根治程度也是影響術后腫瘤早期復發的重要原因［21-22］。目前臨床上醫生常用Simpson 切除分級和病理分級評估術后復發情況［23-24］。不均勻強化和腦浸潤是顱腦MRI的重要征象，其中腦浸潤可直接提示腦膜瘤的浸潤深度，側面反映了手術切除風險和難度，浸潤越深，手術切除越不徹底，復發風險也越高。不均勻強化是腦膜瘤差異性增生的結果，是MRI 反映腦膜瘤惡性程度的直接征象，具有較好的敏感性和特異性。最后，本研究分別采用內部與外部驗證顯示，列線圖預測術后復發有較好的校準度和區分度，為臨床推廣應用奠定了基礎。該模型有助于優化高危患者的治療策略和采用綜合輔助治療，以降低復發率［25］。

Tab.1 Comparison of clinical data between relapsed patients and non-relapsed patients in the modeling group表1 建模組中復發與未復發患者的臨床資料比較

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of postoperative recurrence表2 術后復發的多因素Logistic回歸分析

Fig.1 The establishment of a nomogram risk model for predicting recurrence after meningioma resection圖1 預測腦膜瘤切除術后復發的列線圖風險模型的建立

Fig.2 Internal verification of nomogram圖2 列線圖的內部驗證

Tab.3 Comparison of clinical data between recurrent patients and non-recurrent patients in the validation group表3 驗證組中復發與未復發患者的臨床資料比較［例（%）］

Fig.3 The ROC curve of external verification in the nomogram model圖3 列線圖外部驗證的ROC曲線

本研究的不足之處：（1）作為單中心、回顧性研究，盡管樣本量較大，但仍難以避免選擇性偏倚，影響結果的穩定性。（2）雖然用了外部驗證對列線圖進行評價，但是數據仍然來源于同一個研究中心，可能影響結果的可靠性。（3）術者的手術經驗也是影響腫瘤根治性以及復發風險的重要因素。今后，還需要進行多中心、更大樣本量的前瞻性病例對照研究對結果進行驗證。

綜上所述，原發性腦膜瘤患者一期切除術后仍有較高的復發風險，根據構建列線圖預測模型能夠指導臨床醫生早期識別復發高風險患者并采取針對性干預策略，該模型具有較好的校準度和區分度，有較好的臨床推廣應用價值。