肺表面活性物質聯合機械通氣對新生兒呼吸窘迫綜合征的氧合功能、血清轉化生長因子及骨形態發生蛋白7表達水平的影響

毛慶花，李朝暉，郭 瑞，曹修麗

濟寧市第一人民醫院兒科，山東 濟寧 272000

新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）多見于早產兒，表現為出生后數小時即出現進行性呼吸困難，如治療不及時患兒可死于呼吸衰竭［1］。近年來，隨著肺泡表面活性物質及機械通氣的廣泛應用，大大提升了早產兒尤其是極低出生體重兒的存活率，但仍有部分患兒發展為支氣管肺發育不良，肺功能不同程度損傷，生存質量嚴重下降［2-3］。據研究，通過檢測血清中某些細胞因子、炎癥因子、蛋白和酶的變化，對早期預測和評估NRDS的預后有重要意義［4］。轉化生長因子β1（TGF-β1）與骨形態發生蛋白7（BMP-7）是重要的轉化生長因子家族成員，二者在多種炎癥中均參與了疾病的發生發展，可通過體內一系列信號傳導影響并導致急慢性肺損傷［5］。本研究旨在探討早期使用肺泡表面活性物質（PS）聯合機械通氣治療NRDS 的臨床療效及對血清中TGF-β1、BMP-7 表達水平的影響，以期為臨床早期防治提供線索，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年6 月—2020 年9 月濟寧市第一人民醫院需要機械通氣（CMR）治療的50 例NRDS 患兒作為研究對象。入選標準：（1）胎齡28～32 周。（2）出生后12 h 內入院治療。（3）符合NRDS 臨床診斷標準［6］，且具有以下特征：①出生后6 h 內出現進行性呼吸困難。②血氣分析顯示低氧血癥和/或高碳酸血癥。③胸片變化顯示二級以上改變。排除標準：嚴重先心病、呼吸系統畸形、宮內感染、吸入性肺炎、原發性PS 缺乏或先天性肺發育不良。兩組患兒性別、胎齡、出生體重一般資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 研究方法

25例聯合應用機械通氣（CMV）和PS治療的NRDS患兒作為作為PS 組。25 例未使用PS 的NRDS 患兒作為CMV組。PS 組患兒于出生后12 h 內按70 mg/kg 給予PS（注射用牛肺表面活性劑，北京雙鶴現代醫藥技術有限責任公司）。兩組患兒均給予對癥支持治療。

1.3 觀察指標

兩組患兒分別于出生后0 d、1 d、3 d、7 d 各抽取靜脈血3 mL，采用酶聯免疫吸附法（ELASA）檢測血清TGF-β1 和BMP-7 含量，試劑盒均為美國BD 公司產品。分別在治療前及治療后6 h、12 h、24 h、48 h監測血氣分析，計算氧指數和呼吸指數，觀察療效。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS 18.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療前后氧合功能情況

兩組NRDS 患兒治療前氧指數（OI）、呼吸指數（RI）值接近，差異無統計學意義（P＞0.05）。經治療后各時點的OI、RI 值比較，PS 組低于CMV 組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1、表2。

表1 兩組患兒治療前后的OI情況（±s）

表1 兩組患兒治療前后的OI情況（±s）

a 表示與同時間點PS 組比較，P＜0.05；b 表示與同組治療前比較，P＜0.05。

PS組11.9±2.4 8.6±2.6b 7.9±2.1b 6.9±2.0b 5.9±1.7b OI治療前治療后6 h治療后12 h治療后24 h治療后48 h CMV組12.1±2.5 9.9±2.2ab 9.0±2.3ab 8.2±1.8ab 7.1±1.4ab

表2 兩組患兒治療前后的RI情況（±s）

表2 兩組患兒治療前后的RI情況（±s）

a 表示與同時間點PS 組比較，P＜0.05；b 表示與同組治療前比較，P＜0.05。

RI治療前治療后6 h治療后12 h治療后24 h治療后48 h PS組6.1±2.6 2.7±0.9b 2.3±0.7b 2.0±0.6b 1.5±0.3b CMV組5.8±1.8 3.3±1.1ab 2.9±1.0ab 2.4±0.7ab 1.9±0.4ab

2.2 兩組患兒血清TGF-β1、BMP-7的表達情況

PS 組與CMV 組患兒血清TGF-β1 與BMP-7 含量在出生1 d 后均出現升高趨勢，生后7 d 則較前有所下降。PS組患兒血清TGF-β1 水平在出生后第3 d 達到高峰，然后明顯下降，最終低于出生0 d。CMV 組血清TGF-β1 與BMP-7 水平隨著日齡增加，表達逐漸增加，出生后3 d、7 dTGF-β1 含量及出生后7 d BMP-7表達水平CMV組明顯高于PS組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3、表4。

表3 兩組患兒不同時間點血清TGF-β1水平情況（±s） ng/mL

表3 兩組患兒不同時間點血清TGF-β1水平情況（±s） ng/mL

a 表示與同時間點PS 組比較，P＜0.05；b 表示與同組0 d 比較，P＜0.05。

組別PS組（n=25）CMV組（n=25）0 d 37±7 37±5 1 d 40±6 44±4b 3 d 41±4 46±5ab 7 d 37±4 47±4ab

表4 兩組患兒不同時間點血清BMP-7水平情況（±s） pg/mL

表4 兩組患兒不同時間點血清BMP-7水平情況（±s） pg/mL

a表示與同時間點PS組比較，P＜0.05。

組別PS組（n=25）CMV組（n=25）0 d 46±6 47±5 1 d 48±4 50±5 3 d 49±4 52±4 7 d 44±5 51±4a

2.3 兩組患兒臨床治療情況

PS 組的機械通氣時間短于CMV 組，PS 組用氧時間短于CMV 組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。PS 組治療效果顯著高于CMV 組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表6。

表5 兩組患兒機械通氣時間、氧療時間情況（±s）

表5 兩組患兒機械通氣時間、氧療時間情況（±s）

組別PS組（n=25）CMV組（n=25）機械通氣時間（h）81±25 102±24氧療時間（h）99±37 122±28

表6 兩組患兒治療效果情況

3 討論

新生兒呼吸窘迫綜合征以低氧血癥、PS的絕對或相對不足、肺順應性下降為主要病理生理特點［7］。研究［8］認為，早期實施機械通氣能逆轉肺不張，改善NRDS 患兒氧合功能，起到呼吸支持作用，但過度通氣也會導致肺損傷。肺泡表面活性物質由肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌，其生理功能主要包括：（1）維持肺泡容積的穩定性。（2）防止肺不張。（3）防止肺水腫。新生兒尤其是早產兒肺發育不成熟，肺表面活性物質減少或缺乏，肺表面張力增高，肺泡萎陷繼而出現肺不張、肺水腫及肺透明膜形成，因而極易出現進行性呼吸困難［9］。聯合應用外源性肺表面活性物質治療，可進一步減輕NRDS 患兒病情，降低其病死率，同時，采用呼吸機治療監測呼吸力學可了解肺通氣血流灌注情況，有助于快速診斷疾病以及評估干預技術的應用效果。

OI可反映機體的缺氧狀況以及肺血管床和肺泡損傷情況，是評價新生兒呼吸窘迫綜合征治療效果的有效指標。OI 越大，提示預后越差。RI 可反映肺的通氣、氧交換功能，并較少受到呼吸方式、通氣方式和吸入氧濃度的影響。RI值降低，則提示病情趨于好轉。肺表面活性劑為治療NRDS 的常用外源性肺表面活性物質，能有效下調肺泡液—氣界面表面張力值，維持肺泡穩定，防止肺不張。近年來，肺泡表面活性物質與機械通氣聯合治療NRDS 已在臨床廣泛使用［10］。本研究結果顯示，PS 可通過降低表面張力復張萎陷的肺泡，改善肺通氣和換氣，從而提高氧合功能，并明顯縮短CMV 時間及用氧時間。另本研究觀察到，PS 組與CMV 組治療有效率分別為96%、84%，PS 組治療效果顯著高于CMV 組，說明應用PS 后可提高臨床療效，降低相關并發癥的發生風險，改善預后。研究發現，抗炎因子與促炎因子在NRDS 的發生發展中起著重要作用。TGF-β1 一方面作為一種細胞外基質沉淀促進劑增加細胞外基質合成的同時減少其降解，另一方面能趨化中性粒細胞和成纖維細胞聚集，刺激炎癥因子釋放。同時TGF-β1 的結構包含多個重復的糖蛋白配體成分，能夠結合表面活性物質，通過中和作用影響到肺泡表面張力。BMP-7是主要的細胞間質因子，能影響肺泡組織間質成分的纖維化等病理過程，增加氣道的高反應性，加劇呼吸道平滑肌痙攣。有研究顯示，支氣管肺泡灌洗液中TGF-β1濃度在給予重組BMP-7 后明顯降低，降低程度取決于BMP-7劑量大小，表明BMP-7 可以拮抗TGF-β1的致纖維化作用。本研究發現，PS 組與CMV 組患兒血清TGF-β1與BMP-7 含量在出生1 d 后均出現升高趨勢，出生后7 d則較前有所下降。出生后3 d、7 dTGF-β1 含量及出生后7 d BMP-7 表達水平CMV 組明顯高于PS 組。由于BMP-7具有拮抗TGF-β1 的作用，隨著TGF-β1 表達的增加，BMP-7代償性增加，從而維持機體自身平衡，但隨著炎癥的繼續，TGF-β1 表達量持續增加，而分泌BMP-7 的細胞功能受到限制，故表達量較前有所下降，此外，表面活性物質中的活性蛋白通過下調TGF-β1 的水平抑制患兒肺部炎癥反應使病情進一步得到緩解［11］。而CMV 組由于炎癥反應尚未得到有力遏制，故觀察到PS組出生后7 d TGF-β1含量較CMV組明顯下降，這一現象也提示給予外源性BMP-7可能降低TGF-β1的表達，從而有助于逆轉NRDS的病情。

綜上所述，早期應用PS 聯合機械通氣治療新生兒呼吸窘迫綜合征，可有效改善肺順應性，提高氧合功能，下調血清BMP-7、TGF-β1 表達水平，抑制肺部炎癥反應，減輕肺損傷，有效提高患兒生存質量。檢測患兒血清BMP-7 和TGF-β1 水平的變化情況，對NRDS 的治療和預后評估有著重要意義。