不明原因性早期流產(chǎn)與甲狀腺過氧化物酶抗體、孕酮及子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)相關(guān)性研究*

朱曉芳,伍 麗,鄧雨峰,賴雪梅,黃金園,何 麗,黃 嬋

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 400020

不明原因性早期流產(chǎn)病因復(fù)雜，多進(jìn)展至習(xí)慣性流產(chǎn)，影響患者生活質(zhì)量，長(zhǎng)期以來一直備受臨床關(guān)注[1]。既往報(bào)道顯示，對(duì)于不明原因性早期流產(chǎn)孕婦，妊娠期可伴有子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)異常[2]，但其仍不能解釋部分血流正常患者流產(chǎn)原因。甲狀腺過氧化物酶(TPO)抗體是目前廣泛應(yīng)用于自身免疫性甲狀腺疾病診治中的抗體類型[3-4]，葉文慧等[5]報(bào)道提到，TPO抗體陽性可能增加妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率。有研究表明，血清孕酮與流產(chǎn)存在一定關(guān)系[6-7]。但關(guān)于不明原因性早期流產(chǎn)與TPO抗體、孕酮及子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性的研究鮮見報(bào)道。因此，本研究收集1 200例不明原因性早期流產(chǎn)患者的臨床資料，探討TPO抗體、孕酮及子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力參數(shù)在不明原因性早期流產(chǎn)患者診療中的臨床價(jià)值，為臨床干預(yù)提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2019年2月至2020年2月本院1 200例不明原因性早期流產(chǎn)孕婦作為研究對(duì)象。年齡(28.94±7.63)歲；體質(zhì)量指數(shù)(21.57±2.02)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡20～35歲；(2)既往有不明原因性自然流產(chǎn)史；(3)平素月經(jīng)周期21～35 d，平均28 d；(4)停經(jīng)10周內(nèi)，尿人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)或血β-HCG陽性，超聲檢查結(jié)果提示宮腔內(nèi)有單個(gè)孕囊，并且孕囊內(nèi)見原始心管搏動(dòng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在自身免疫性疾病、內(nèi)分泌異常、子宮畸形、腫瘤、染色體異常；(2)存在高血壓、心律失常等影響血流動(dòng)力學(xué)的疾病，近期服用影響血管擴(kuò)張收縮類藥物；(3)超聲檢查結(jié)果提示雙胎及多胎妊娠；(4)接受體外受精-胚胎移植技術(shù)；(5)無法長(zhǎng)期配合隨訪。

1.2方法 均在患者停經(jīng)6～10周行陰道三維超聲檢查，記錄子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)[收縮期峰值與舒張末期流速比值(S/D)、阻力指數(shù)(RI)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)]。在患者6～10周檢測(cè)患者肘靜脈血，檢測(cè)TPO抗體和血清孕酮水平。根據(jù)TPO抗體檢測(cè)結(jié)果將1 200例患者分為TPO抗體陽性組和TPO抗體陰性組，比較兩組患者血清孕酮和子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)水平，分析TPO抗體、血清孕酮與子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性。將1 200例患者分為非多次流產(chǎn)組(流產(chǎn)次數(shù)<3次)和多次流產(chǎn)組(流產(chǎn)次數(shù)≥3次)，比較兩組患者RI、PI及S/D等子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)水平，以流產(chǎn)次數(shù)是否≥3次為狀態(tài)變量，以血清TPO抗體、血清孕酮及子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)為檢驗(yàn)變量，分析其判斷發(fā)生多次流產(chǎn)的價(jià)值。

1.2.1陰道三維彩超檢查 采用JH-970型三維彩色多普勒超聲診斷儀，患者取截石位，經(jīng)陰道置入探頭，至陰道后穹窿部，行子宮矢狀面和橫斷面掃描，記錄子宮形態(tài)、位置，暴露子宮動(dòng)脈升支，信號(hào)充盈后啟動(dòng)三維多普勒功能模式，獲取清晰多普勒脈沖血流頻譜，測(cè)定S/D，計(jì)算RI與PI。

1.2.2TPO抗體與血清孕酮檢測(cè) 取清晨肘靜脈血5 mL，離心后送檢。采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫定量分析儀，以化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清TPO抗體水平，試劑盒由武漢明德生物科技股份有限公司提供，采用放射免疫法檢測(cè)血清孕酮水平，試劑盒由北京福瑞生物工程公司提供。以TPO抗體水平≥5.61 IU/mL為TPO抗體陽性[8]。

2 結(jié) 果

2.1兩組孕酮水平比較 1 200例患者均獲得有效數(shù)據(jù)，其中TPO抗體陽性組684例，血清孕酮水平為(18.52±6.09)mg/L，TPO抗體陰性組516例，血清孕酮水平為(29.44±7.32)mg/L，兩組血清孕酮水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=28.176，P<0.001)。

2.2兩組RI、PI及S/D比較 TPO抗體陽性組患者RI、PI及S/D均高于TPO抗體陰性組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組RI、PI及S/D比較

2.3TPO抗體、孕酮與子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)相關(guān)性分析 Pearson線性相關(guān)分析結(jié)果顯示，TPO抗體水平與RI、PI及S/D呈正相關(guān)(r=0.328、0.419、0.519,P<0.05)，孕酮水平與RI、PI及S/D呈負(fù)相關(guān)(r=-0.414、-0.279、-0.283，P<0.05)。

2.4不同流產(chǎn)次數(shù)患者RI、PI及S/D比較 1 200例患者中流產(chǎn)<3次者530例，流產(chǎn)≥3次者670例。非多次流產(chǎn)組患者與多次流產(chǎn)組患者RI、PI及S/D水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同流產(chǎn)次數(shù)患者RI、PI及S/D比較

2.5子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、TPO抗體及孕酮對(duì)多次流產(chǎn)的診斷價(jià)值 分別以RI、PI、S/D、TPO抗體及孕酮水平為檢驗(yàn)變量，以流產(chǎn)次數(shù)是否≥3次為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，RI、PI及S/D對(duì)多次流產(chǎn)有一定的診斷價(jià)值，其曲線下面積(AUC)分別為0.732、0.712、0.699(P<0.05)。血清孕酮診斷多次流產(chǎn)的AUC為0.733(95%CI：0.641～0.825，P<0.001)，靈敏度為0.768，特異度為0.594，最佳截?cái)嘀禐?1.50 ng/L。血清TPO抗體水平診斷多次流產(chǎn)的AUC為0.690(95%CI：0.594～0.785，P<0.001)，靈敏度為0.734，特異度為0.536，最佳截?cái)嘀禐?.7 IU/mL。根據(jù)平行診斷試驗(yàn)原則，聯(lián)合子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、血清TPO抗體及血清孕酮水平，以流產(chǎn)次數(shù)是否≥3次為狀態(tài)變量，以最佳截?cái)嘀禐榻缱鳛闄z驗(yàn)變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示聯(lián)合檢測(cè)診斷多次流產(chǎn)的AUC為0.838(95%CI：0.763～0.914，P<0.001)，靈敏度為0.911，特異度為0.766，見圖1～4、表3。

圖1 子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)診斷多次流產(chǎn)的ROC曲線分析

圖2 血清孕酮診斷多次流產(chǎn)的ROC曲線分析

圖3 TPO抗體水平診斷多次流產(chǎn)的ROC曲線分析

表3 子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、TPO抗體及孕酮對(duì)多次流產(chǎn)診斷效能分析

圖4 聯(lián)合檢測(cè)診斷多次流產(chǎn)的ROC曲線分析

3 討 論

不明原因性早期流產(chǎn)多表現(xiàn)為反復(fù)多次不能明確病因的流產(chǎn)，是造成宮腔黏連和不孕癥的重要原因[9]，進(jìn)一步探討不明原因性早期流產(chǎn)的病理機(jī)制，并對(duì)流產(chǎn)進(jìn)行早期預(yù)測(cè)對(duì)改善妊娠結(jié)局具有重要意義。既往報(bào)道顯示，不明原因性早期流產(chǎn)與患者生活環(huán)境、生殖道感染及流產(chǎn)史等多種因素有關(guān)[10-11]，但均不能明確解釋其流產(chǎn)機(jī)制，使其成為臨床治療難點(diǎn)。子宮動(dòng)脈升支是妊娠早期主要血供來源，受孕以后，子宮動(dòng)脈改變屈曲狀態(tài)，逐漸伸展增粗，使血流速度加快，以便為胚胎發(fā)育提供營養(yǎng)[12-13]。但隨著孕周延長(zhǎng)，胚泡外層的合體滋養(yǎng)層侵蝕作用越發(fā)顯著，進(jìn)而破壞子宮螺旋動(dòng)脈肌層，導(dǎo)致子宮動(dòng)脈彈性血管阻力降低，形成“高流低阻”現(xiàn)象[14]，使PI、RI降低。而若發(fā)生不明原因性早期流產(chǎn)，滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕作用被抑制，子宮動(dòng)脈形態(tài)未發(fā)生顯著改變，這使得子宮動(dòng)脈依然保持較高阻力[15]，表現(xiàn)為PI、RI較高。本研究采用經(jīng)陰道三維彩色超聲檢查，結(jié)果顯示不同流產(chǎn)次數(shù)患者RI、PI及S/D比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)有助于評(píng)估流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。解丹等[16]也認(rèn)為PI、RI升高多提示凝血異常和血栓形成，這將成為胎盤損傷和流產(chǎn)的誘因。韋卉等[17]則發(fā)現(xiàn)，S/D不僅可評(píng)估子宮胎盤血流灌注狀態(tài)，還有助于衡量胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力，與本研究結(jié)果基本一致。

本研究還發(fā)現(xiàn)不同TPO抗體狀態(tài)患者PI、RI及S/D比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，推測(cè)TPO抗體可能通過影響子宮動(dòng)脈血流灌注，影響妊娠結(jié)局。TPO是甲狀腺疾病的特異性抗體，既往有學(xué)者認(rèn)為TPO抗體陽性不僅可增加甲狀腺功能紊亂發(fā)生的概率，也可增加先兆子癇、流產(chǎn)等不良妊娠發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。TPO抗體陽性多提示甲狀腺功能紊亂，這可能成為影響妊娠早期子宮動(dòng)脈血流灌注的潛在誘因。但也有報(bào)道認(rèn)為TPO抗體篩查對(duì)指導(dǎo)妊娠的價(jià)值有限，這可能與納入樣本量的差異有關(guān)[20]。另外，孕酮是維持妊娠的重要條件，LEE等[21]報(bào)道已證實(shí)監(jiān)測(cè)孕酮水平對(duì)指導(dǎo)臨床、防治先兆流產(chǎn)具有重要意義。陳延斌等[22]還將血清孕酮<20 ng/mL作為高危妊娠的標(biāo)準(zhǔn)。因此，本研究將血清孕酮作為預(yù)測(cè)流產(chǎn)的血清指標(biāo)，結(jié)果顯示血清孕酮與RI、PI及S/D呈負(fù)相關(guān)，提示對(duì)于不明原因性早期流產(chǎn)患者，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)孕酮可能有助于指導(dǎo)臨床，改善妊娠結(jié)局。

本研究結(jié)果顯示，血清孕酮、TPO抗體及子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)多次流產(chǎn)具有一定的診斷價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)對(duì)診斷多次流產(chǎn)的AUC大于單項(xiàng)指標(biāo)，提示不明原因性早期流產(chǎn)可能是多因素綜合作用的結(jié)果，對(duì)于有不明原因流產(chǎn)史的孕婦，聯(lián)合監(jiān)測(cè)TPO抗體、血清孕酮及子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)有助于提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，以指導(dǎo)臨床，降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，經(jīng)陰道三維超聲檢測(cè)的RI、PI及S/D，子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與TPO抗體和血清孕酮水平相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、TPO抗體和血清孕酮對(duì)多次流產(chǎn)具有較高的診斷價(jià)值，但本研究?jī)H為初步研究，樣本量較小，同時(shí)未開展長(zhǎng)期隨訪，僅對(duì)多次流產(chǎn)的預(yù)測(cè)，未能觀察各指標(biāo)與不明原因性早期流產(chǎn)患者最終妊娠結(jié)局的關(guān)系，還需后續(xù)增大研究樣本、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以獲得更為可靠的結(jié)論。