利妥昔單抗治療新診斷原發性中樞神經系統淋巴瘤的系統回顧和薈萃分析

郭懷鵬，秦煒煒，郭歡緒，范 丹，張啟科

1.中國人民解放軍空軍軍醫大學血液內科，陜西西安 710083；2.甘肅省人民醫院血液內科，甘肅蘭州 730013

原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)是局限于腦、軟腦膜、眼、脊髓、神經根的侵襲性非霍奇金淋巴瘤。PCNSL最常見的類型為彌漫大B細胞淋巴瘤，T細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤等少見。PCNSL惡性程度高、進展快，不推薦手術切除，對放化療敏感，遠期療效差，大多數患者最終死于腫瘤進展。PCNSL無標準的治療方案，以大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)為基礎的化療被認為是新診斷PCNSL患者的標準誘導治療方案。利妥昔單抗是一種以CD20細胞表面蛋白為靶點的嵌合性單克隆抗體，作用于B細胞表面抗原CD20，用于系統性彌漫大B細胞淋巴瘤治療。PCNSL最常見的病理類型為彌漫大B細胞淋巴瘤，理論上利妥昔單抗在PCNSL治療中也可發揮作用。筆者進行了系統地回顧和薈萃分析，以評價利妥昔單抗在新診斷PCNSL患者的療效，以期為臨床應用和研究提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、OVID、Web of Science、CNKI、Wanfang等電子數據庫。中文檢索詞為(“利妥昔單抗”或“美羅華”或“CD20單克隆抗體”和“原發性中樞神經系統淋巴瘤”。英文檢索詞為(“rituximab”OR“monoclonalanti-CD20 antibody”OR“Mabthera”)AND(“primary central nervous system lymphoma，PCNSL”)。檢索時限為建立數據庫至2021年8月。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準 (1)研究對象：國內外公開發表的新診斷PCNSL。(2)文獻類型：臨床隨機對照試驗。(3)干預措施：試驗組采用利妥昔單抗組成的治療方案，對照組采用非利妥昔單抗組成的治療方案。

1.2.2排除標準 (1)重復發表文獻。(2)無法獲得全文或研究數據不能利用。(3)個案、綜述、回顧性分析等。

1.3文獻篩選及資料提取 由兩名研究者獨立篩選文獻，提取數據并交叉核對，如有異議，由第3名研究者協助解決。提取內容包括：(1)納入研究的基本信息(如作者、發表期刊、發表年份等)；(2)納入研究的干預措施(如治療方案)；(3)納入研究的偏倚風險評價要素；(4)結局指標。

1.4文獻質量評價 由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，采用Cochrane手冊所推薦的隨機對照試驗偏倚風險評價工具。

1.5統計學處理 采用RevMan 5.3軟件行Meta分析，二分類變量采用比值比(OR)為分析統計量，效應量采用95%可信區間(95%CI)。研究結果間的異質性采用χ2檢驗評價，通過I2判定異質性大小，若I2<50%，研究間無統計學異質性，采用固定效應模型Meta分析；若I2≥50%，各研究之間存在統計學異質性，則需進一步分析異質性來源，在排除臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型Meta分析。

2 結 果

2.1文獻篩選結果 初檢共獲得相關文獻524篇，經篩選，納入6篇文獻[1-6]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2文獻特征 本Meta分析納入6項研究，均為隨機對照試驗，中文文獻5篇，英文文獻1篇，共666例PCNSL患者。納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3利妥昔單抗治療PCNSL療效的Meta分析結果 6項研究報告了完全緩解(CR)，研究間無統計學異質性(I2=0%)，采用固定效應模型，結果顯示利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療新診斷PCNSL，CR提高(OR=2.40,95%CI：1.67～3.45，P<0.001)。4項研究報告了部分緩解(PR)，研究間無統計學異質性(I2=0%)，采用固定效應模型，結果顯示利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療新診斷PCNSL，PR提高(OR=1.58,95%CI：1.09～2.31，P=0.020)。2項研究報告了2年生存率，研究間無統計學異質性(I2=0%)，采用固定效應模型，結果顯示利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療新診斷PCNSL，2年生存率提高(OR=4.04,95%CI：1.70～9.57，P=0.002)。2項研究報告了3年生存率，研究間無統計學異質性(I2= 0%)，采用固定效應模型，結果顯示利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療新診斷PCNSL，3年生存率提高(OR=4.87,95%CI：2.07～11.45，P<0.001)。見表2。

表2 利妥昔單抗治療PCNSL療效的Meta分析結果

2.4利妥昔單抗治療新診斷PCNSL安全性的Meta分析結果 2項研究報告了血液毒性，研究間無統計學異質性(I2=0%)，采用固定效應模型，結果顯示利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療PCNSL，血液毒性發生率比較差異無統計學意義(OR=0.60,95%CI：0.28～1.27，P=0.180)。4項研究報告了胃腸道反應，研究間無統計學異質性(I2=0%)，采用固定效應模型，結果顯示利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療PCNSL，胃腸道反應發生率比較差異有統計學意義(OR=0.16,95%CI：0.10～0.27，P<0.001)。3項研究報告了神經毒性，研究間無統計學異質性(I2=0%)，采用固定效應模型，結果顯示利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療新診斷PCNSL，神經毒性發生率比較差異有統計學意義(OR=0.20,95%CI：0.07～0.55，P=0.002)。3項研究報告了口腔炎，研究間無統計學異質性(I2=0%)，采用固定效應模型，結果顯示利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療新診斷PCNSL，口腔炎發生率比較差異有統計學意義(OR=0.14,95%CI：0.07～0.31，P<0.001)。見表3。

表3 利妥昔單抗治療PCNSL安全性的Meta分析結果

3 討 論

PCNSL是一種局限于腦、軟腦膜、眼、脊髓、神經根的侵襲性非霍奇金淋巴瘤?；颊叱Ｒ蝾^痛、惡心嘔吐、意識行為改變、抽搐等癥狀就診，病程多為數月。增強腦磁共振成像(MRI)是PCNSL診斷和評估的理想影像學檢查。腦部病灶立體定向活檢術是推薦的檢查方法[7]。腦脊液(CSF)細胞學和流式細胞術(FCM)可用于無法活檢或軟腦膜受累的患者，但靈敏度較低[8]。新診斷PCNSL患者CSF細胞學陽性約占7.1%，CSF細胞學聯合FCM可以提高診斷準確率[9-10]。聚合酶鏈反應(PCR)免疫球蛋白重鏈(IgH)基因重排可提高診斷率[11]。約20%的PCNSL患者有眼內受累，可類似慢性葡萄膜炎[12]，建議此類患者行裂隙燈檢查和眼底鏡檢查，如有必要，行玻璃體活檢。玻璃體活檢應與視網膜下抽吸或脈絡膜活檢相結合，特別是對于有視網膜下沉積物的患者[13]。活檢前應避免使用糖皮質激素，以防影響診斷。如果活檢術前已使用糖皮質激素，但仍存在強化病灶，則應在緊急活檢術前停止使用糖皮質激素。如果懷疑PCNSL病灶在使用激素治療后消失，應在停止使用激素2～4周后重新行MRI檢查。隨后進行密切的臨床隨訪和連續的影像學檢查，并在病灶再生時行活檢術。

國際結外淋巴瘤研究組(IELSG)確認5個變量作為預后不良的獨立預測因素：年齡>60歲，ECOG>1分、CSF蛋白水平升高、血清乳酸脫氫酶(LDH)水平升高和顱內深部病變(側腦室旁、基底節、腦干、小腦等)，各變量為1分值，將該預后評分模型分為低風險組(0～1分)、中風險組(2～3分)、高風險組(4～5分)，患者2年總生存期(OS)分別為80%、48%和15%[14]。

PCNSL一經確診應盡早治療。但除非危及生命，手術切除病灶不作為常規推薦。WBRT治療曾是PCNSL的標準治療，但多數患者復發迅速，且有嚴重的神經毒性，現已不作為一線治療選擇。目前，WBRT可用于誘導化療后的鞏固治療，也可用于化療禁忌、難治或復發患者的挽救治療[15-16]。

以HD-MTX為基礎的聯合化療被認為是新診斷PCNSL的標準治療方案，可以聯合的藥物包括利妥昔單抗、阿糖胞苷、丙卡巴肼、替莫唑胺(TMZ)、長春新堿等。MTX對中樞神經系統的滲透受輸注總劑量和速率的影響。盡管最佳劑量尚未確定，但大多數研究使用3～8 g/m2的劑量[6]。MTX應以至少3 g/m2的劑量快速輸注(2～4 h)，以達到治療性的CSF藥物濃度最大化，治療間隔為10～21 d，推薦4～8個療程的HD-MTX為基礎的治療[7]。時杰等[17]報道，以“中劑量(MD)-AraC+HD-MTX”方案化療后，可達44%的CR率。TMZ是咪唑并四嗪類烷化劑，通過消耗DNA修復蛋白酶，導致甲基化、干擾DNA復制。TMZ口服生物利用度高、能迅速通過血腦屏障，且不良反應較輕。RENI等[18]研究報道，TMZ單藥用于利妥昔單抗化療后復發的PCNSL治療，其治療有效率為26%。噻替哌具有良好的中樞神經系統生物利用度，成為中樞神經系統腫瘤的一種輔助用藥。本研究結果顯示，納入FERRERI等[5]A組研究，試驗組研究方案為“利妥昔單抗+Ara-C+MTX+噻替哌”，CR率為49.3%，高于其他研究組。

誘導治療后獲得CR或未確認的完全緩解(CRu)者，可通過自體造血干細胞移植術(ASCT)、WBRT等方式鞏固治療。因血腦屏障的存在，白消安、阿糖胞苷、馬法蘭、依托泊苷等對移植患者的預處理方案并不理想，目前，含噻替哌的預處理方案已經成為PCNSL患者ASCT的標準方案。SCHROERS等[8]研究結果顯示，PRECIS試驗的中期結果，WBRT作為鞏固治療的2年無進展生存時間(PFS)為63.2%(95%CI：49.5～80.5)，而ASCT的2年PFS為86.8%(95%CI：76.6～98.3)，2年OS無差別。

B細胞受體(BCR)是一種位于B細胞表面的跨膜受體，它在B細胞發育和適應性免疫反應中起著關鍵作用。布魯頓型酪氨酸激酶(BTK)是一類非受體酪氨酸激酶，是B細胞腫瘤增殖過程中的關鍵因子。BTK抑制劑可通過抑制BTK活化、阻斷B細胞腫瘤的一系列惡性轉化實現抗腫瘤作用，其已被廣泛應用于惰性B細胞惡性腫瘤的治療中。GROMMES等[19]研究報告了一項劑量遞增的一期試驗，13例復發/難治性中樞神經系統淋巴瘤患者用單一藥物依魯替尼治療，其中有10例(77%)出現了臨床緩解，包括5例CR(39%)，平均PFS和OS分別為4.6、15.0個月。

本Meta分析研究了利妥昔單抗在新診斷PCNSL患者中的應用，共納入6項研究，均為隨機對照試驗，中文文獻5篇，英文文獻1篇(分為A、B組)，共666例新診斷PCNSL患者。其中羅偉等[1]、孫浩等[2]、單欣[3]、李俊[4]研究對照組均包含WBRT治療。本Meta分析結果顯示，利妥昔單抗組較非利妥昔單抗組治療新診斷PCNSL，CR、PR、2年生存率、3年生存率均明顯提高，胃腸道反應、神經毒性、口腔炎發生率更低，血液毒性發生率無明顯差異。

對于新診斷PCNSL，利妥昔單抗的加入可提高PCNSL患者的緩解率、生存率，不良反應發生率較低；多藥聯合應用，可提高緩解率、總生存率等；誘導治療后獲得CR或CRu，可通過ASCT、WBRT等方式鞏固治療。