連續(xù)性腎臟替代治療對(duì)急性腎損傷患者臨床療效和外周血T淋巴細(xì)胞及炎性相關(guān)因子的影響

肖 德

重慶市第七人民醫(yī)院泌尿外科，重慶 400054

急性腎損傷(AKI)通常是指在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)包括腎功能、組織結(jié)構(gòu)或者相關(guān)損傷標(biāo)志物紊亂和異常在內(nèi)的病理狀態(tài)，可見(jiàn)于急性腎衰竭、腎移植和急性腎小球腎小管性病變等[1]。AKI在臨床較為常見(jiàn)，發(fā)病率大約為6%[2]。

近年來(lái)，連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)已經(jīng)突破了腎衰竭的適用征，被逐漸應(yīng)用于治療AKI患者[3-4]。研究顯示，CRRT通過(guò)避免炎性因子介導(dǎo)的免疫抑制狀態(tài)，側(cè)面激活機(jī)體免疫應(yīng)答，同時(shí)能夠清除血液中炎性介質(zhì)，減輕炎性反應(yīng)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[5]。雖然目前采用CRRT治療AKI已經(jīng)在多家中心開展，但其具體作用機(jī)制尚未完全明確，且治療劑量和治療時(shí)機(jī)等細(xì)節(jié)規(guī)范并未完全成熟。因此，為了進(jìn)一步明確CRRT治療AKI的作用機(jī)制，本研究納入了132例AKI患者，以期明確CRRT對(duì)AKI的治療效果，探索其對(duì)免疫狀態(tài)和炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)的相關(guān)機(jī)制。

1 資料和方法

1.1一般資料 將2018年5月至2021年7月本院收治的132例AKI患者按照隨機(jī)數(shù)表法隨機(jī)分為對(duì)照組(66例)和試驗(yàn)組(66例)。對(duì)照組中，男42例，女24例；年齡25～73歲，平均(53.42±9.15)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(25.53±4.89)kg/m2；白細(xì)胞計(jì)數(shù)(12.15±3.95)×109/L；急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ評(píng)分)(25.32±5.13)分。試驗(yàn)組中，男39例，女27例；年齡26～77歲，平均(53.96±10.53)歲；BMI(24.70±5.12)kg/m2；白細(xì)胞計(jì)數(shù)(13.12±5.87)×109/L；APACHEⅡ評(píng)分(25.39±6.18)分。本研究獲得本院倫理委員會(huì)審批，患者及家屬均知曉且自愿參與本研究并簽署知情同意書。兩組性別、年齡、BMI、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、APACHEⅡ評(píng)分及感染部位比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)文獻(xiàn)[6]，符合AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)家屬具備良好的溝通能力且依從性較好，可以實(shí)現(xiàn)良好配合等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)近期使用過(guò)免疫制劑或激素等藥物；(3)接受過(guò)器官移植；(4)凝血功能異常或合并活動(dòng)性出血；(5)疾病終末期(如惡性腫瘤晚期)；(6)不能完成治療療程或不愿參與本研究。

1.2方法

1.2.1對(duì)照組 嚴(yán)格按照《感染性疾病診療指南》[7]進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化常規(guī)治療。予以廣譜抗菌藥物抗感染、液體復(fù)蘇及營(yíng)養(yǎng)支持等治療。

1.2.2試驗(yàn)組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以CRRT治療72 h，CRRT選擇連續(xù)性靜脈血液濾過(guò)法(CVVH)，具體流程如下。穿刺股靜脈后留置ARROW公司生產(chǎn)的單針雙腔導(dǎo)管，血濾器選擇Fresenius公司生產(chǎn)的AV600S，置換液由Fresenius公司生產(chǎn)的4008S血濾機(jī)制備，選擇的電解質(zhì)濃度為Na+141 mmol/L、Ca2+1.5 mmol/L、K+3.5 mmol/L、Mg2+0.6 mmol/L、Cl-103 mmol/L、HCO3-35 mmol/L。置換液以前稀釋混合輸入，血流量為150～250 mL/min，劑量為25～45 mL/(kg·h)，根據(jù)凝血功能予以低分子肝素鈉抗凝，有出血傾向的患者予以無(wú)肝素抗凝。

1.3觀察指標(biāo) 評(píng)估兩組患者治療前以及治療后1、7 d的APACHEⅡ評(píng)分；用FACS Caliber型流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞比例以及CD4+/CD8+比值。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)及透射比濁法測(cè)定外周血中炎性相關(guān)因子[C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6]的水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組APACHEⅡ評(píng)分及炎性相關(guān)因子水平比較 經(jīng)過(guò)1 d治療后，兩組APACHEⅡ評(píng)分、CRP、IL-6水平較治療前稍有降低，試驗(yàn)組APACHEⅡ評(píng)分、CRP、IL-6水平低于對(duì)照組(P<0.05)。經(jīng)過(guò)7 d治療后，兩組APACHEⅡ評(píng)分較治療前降低明顯，試驗(yàn)組APACHEⅡ評(píng)分、CRP、IL-6水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組APACHEⅡ評(píng)分及炎性相關(guān)因子水平比較

2.2兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞組比例、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值比較 試驗(yàn)組外周血CD3+T淋巴細(xì)胞比例和CD4+T淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值在治療后1、7 d較對(duì)照組明顯升高(P<0.05)。但兩組CD8+T淋巴細(xì)胞比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞組比例、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值比較

3 討 論

近年來(lái)，CRRT治療AKI的臨床療效得到越來(lái)越多地證實(shí)，但其具體作用機(jī)制尚無(wú)定論[4]。本研究結(jié)果顯示，CRRT可明顯降低AKI患者APACHEⅡ評(píng)分，尤其在治療后7 d降低更為明顯。這一結(jié)果證實(shí)了CRRT在AKI治療中的臨床效果主要表現(xiàn)在治療后期，這一結(jié)論也與其他研究結(jié)論一致[5]。

有研究結(jié)果顯示，多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在AKI的治療中發(fā)揮主導(dǎo)作用，其中炎癥相關(guān)機(jī)制在AKI患者早期治療中發(fā)揮著重要作用[8-9]。因此，本研究著重探討CRRT如何通過(guò)調(diào)節(jié)AKI患者的炎癥機(jī)制發(fā)揮其治療作用。本研究發(fā)現(xiàn)，CRRT治療后，AKI患者外周血CD3+和CD4+T淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值明顯上調(diào)，這表明CRRT誘導(dǎo)AKI患者免疫應(yīng)答。而既往研究顯示，AKI患者處于“免疫冷漠”狀態(tài)，表現(xiàn)為外周血中T淋巴細(xì)胞比例低等[10]。因此，筆者認(rèn)為CRRT很可能通過(guò)打破機(jī)體的免疫抑制，從而激活固有免疫和獲得性免疫功能，進(jìn)一步促進(jìn)免疫穩(wěn)態(tài)。筆者發(fā)現(xiàn)CRRT治療后，AKI患者外周血中炎性相關(guān)因子如CRP和IL-6水平，在治療后7 d明顯下降，與其他中心研究結(jié)果類似[11-12]。炎癥因子水平的降低可能與免疫狀態(tài)激活有關(guān)，CRRT通過(guò)誘導(dǎo)AKI患者免疫活性，減少炎性相關(guān)因子分泌，從而抑制機(jī)體炎性反應(yīng)。

AKI患者機(jī)體炎性反應(yīng)是誘導(dǎo)體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞活化的綜合反應(yīng)，在這一過(guò)程中可能產(chǎn)生大量炎性相關(guān)因子，如IL-6、CRP及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，從而導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征[13]。而受損腎臟組織在炎性相關(guān)因子的外界強(qiáng)烈刺激下，內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞重新活化，進(jìn)一步促進(jìn)炎性相關(guān)因子分泌，從而進(jìn)入炎癥惡性循環(huán)[14]，導(dǎo)致AKI患者出現(xiàn)高分解代謝、內(nèi)環(huán)境紊亂和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等級(jí)聯(lián)問(wèn)題[2]。因此，阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)才是治療AKI的關(guān)鍵。

已有研究證實(shí)，在膿毒癥患者治療過(guò)程中，CRRT能夠降低外周血中炎性相關(guān)因子水平，升高免疫球蛋白水平及提高CD3+和CD4+T淋巴細(xì)胞比例，從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[15]。還有研究證明，炎性反應(yīng)活躍狀態(tài)下，被炎性相關(guān)因子激活的CD4+和CD25+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞能夠誘導(dǎo)“無(wú)效免疫”狀態(tài)，即“免疫冷漠”[10]，這也在一定程度上佐證了本研究結(jié)論。筆者認(rèn)為，在低免疫活性條件下，機(jī)體表現(xiàn)出對(duì)外來(lái)抗原刺激無(wú)應(yīng)答，無(wú)法清除持續(xù)激活體內(nèi)炎性反應(yīng)的抗原，形成“炎性反應(yīng)-免疫抑制-加重炎性反應(yīng)”的惡性循環(huán)，而提高機(jī)體免疫活性，使機(jī)體擺脫免疫抑制狀態(tài)，同時(shí)及時(shí)清除外周血中炎性相關(guān)因子能有效治療AKI。

綜上所述，CRRT治療AKI效果明顯，其主要通過(guò)減少機(jī)體炎性細(xì)胞因子，避免機(jī)體進(jìn)入“免疫冷漠”的抑制狀態(tài)，從而提高外周血CD3+T淋巴細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值誘導(dǎo)免疫活性，進(jìn)一步降低CRP及IL-6等炎性細(xì)胞因子水平，降低陷入“炎性反應(yīng)-免疫抑制-加重炎性反應(yīng)”惡性循環(huán)的風(fēng)險(xiǎn)。