肝臟單中心型Castleman病1例并文獻復習

李 銳，曹冠柏，吳 俊△，羅衛慶，王德樹

1.重慶市九龍坡區人民醫院肝膽外科，重慶 400050； 2.樹蘭醫療(杭州)醫院肝膽外科，浙江杭州 310000

Castleman病(CD)又稱血管濾泡性淋巴結增生癥或巨大淋巴結病，2018年被列入國家衛生健康委員會等5個部門聯合發布的《第一批罕見病》目錄中，該病病因不明[1]。CD是淋巴細胞增殖導致淋巴結過度增大，常見于胸部和頸部，腹部少見，肝臟罕見。在影像學上，肝臟CD通常表現為單一的、邊界清晰的軟組織病變，病變中鈣化常見，囊性變性和局灶性壞死少見。然而，這些異常發現是非特異性的。因此，僅憑CT掃描和MRI成像診斷肝臟CD仍然非常困難。本研究報告重慶市九龍坡區人民醫院手術切除1例肝臟單中心型CD，結合文獻復習，闡述CD的臨床特征及診斷治療情況。

1 資料與方法

1.1一般資料 女性患者，45歲，因“右上腹疼痛2月”于2021年9月13入院。7年前因宮外妊娠破裂出血行右側卵巢及輸卵管切除術。入院前2月開始出現右上腹疼痛，起初疼痛輕微，隨著時間推移，疼痛轉為持續性，有時需要服用止痛藥后才能緩解。不伴有發熱、盜汗、體質量下降及貧血。體格檢查：右上腹部輕度壓痛，無肌緊張及反跳痛。未發現淺表淋巴結腫大及肝脾腫大。

1.2實驗室檢查 實驗室檢查結果如下，血常規檢查：白細胞5×109/L、紅細胞 3.84×1012/L、血紅蛋白 122 g/L、血小板計數 299×109/L、中性粒細胞百分比55.8%、淋巴細胞百分比26.0%。超敏C反應蛋白(全血) <0.50 mg/L。肝功能及腎功能檢查未見異常。空腹血糖 4.31 mmol/L。乙型肝炎(乙肝)表面抗原(-)、乙肝表面抗體(+)、乙肝e抗原(-)、乙肝e抗體(-)、乙肝核心抗體(+)、丙肝抗體(-)、梅毒抗體(-)、梅毒血清試驗(TRUST)(-)、人類免疫缺陷病毒(HIV)檢測(-)。

1.3病理及影像學檢查 腹部超聲檢查：肝臟形態大小正常，包膜光滑，邊緣銳利，血管紋理走行清晰，肝右前葉上段見大小37 mm×31 mm低回聲，形態尚規則，邊界尚清，其內可見強回聲，彩色多普勒超聲：未見明顯血流信號。脾臟無腫大。

胸部CT平掃：雙側胸廓對稱，胸廓骨質及胸壁軟組織未見異常。雙肺支氣管血管束清晰，雙肺未見明確實質性病變，氣管支氣管通暢，雙側肺門及縱膈未見腫大淋巴結。腹部CT平掃：肝臟大小、形態未見異常，包膜光整，肝S8段見類圓形低密度影，邊界清晰，其內見多個結節狀鈣化灶。腹部CT增強掃描：肝臟形態大小正常，肝S8段見類圓形低密度影，大小30 mm×40 mm×41 mm，內見結節狀鈣化影，邊緣尚清，增強后強化。延伸掃描包膜強化，實質明顯減低。腹腔未發現淋巴結腫大或其他腫塊，見圖1～3。

注：肝S8段見類圓形低密度影，其內見多個結節狀鈣化灶。

腹部MRI彌散加權成像：肝S8段可見一類圓形稍長T1長T2信號影，內見多個結節狀長T1短T2信號影，大小38 mm×38 mm×44 mm，邊緣清晰，外側緣見條狀等T1長T2信號影。DWI均呈高信號，ADC值減低，反相位信號減低。腹膜后淋巴結未見確切腫大，見圖4。腹部MRI增強成像：肝臟輪廓規則，形態無增大，肝S8段見團狀稍長T2信號，DWI呈稍高信號，直徑38 mm，同反相對信號未見減低，增強后動脈期明顯強化，靜脈期、延時期強化減低，可見包膜強化，見圖5。

圖2 腹部CT增強掃描(動脈期)

圖3 腹部CT增強掃描(靜脈期)

圖4 腹部MRI彌散加權成像

圖5 腹部MRI增強成像

肝臟腫塊穿刺標本病理檢查：送檢散碎肝臟組織間見大量淋巴細胞及血管組織增生，局部生發中心形成伴小血管玻璃樣變性，灶性纖維組織增生伴玻璃樣變性及黏液變性。免疫組織化學：CK(Pan)(上皮+)，CK18(肝細胞+)，CK19(膽管細胞+)，CK7(膽管細胞+)，CK8(肝細胞+)，EMA(灶+)，CD34(血管+)，ERG(血管+)，CD20(B細胞+)，CD21(濾泡網+)，CD5(T細胞+)，CD3(T細胞+)，CD23(灶+)，Hepatocyte(肝細胞+)，CD138(個別+)，CD38(個別+)，LEF-1(散在+)，Ki-67(3%+)。穿刺標本無明確腫瘤性診斷考慮，是否有淋巴組織增生性疾病或免疫相關性疾病，需結合臨床表現、影像資料綜合考慮。

肝臟腫塊切除術：術中見肝臟表面光滑，切斷肝圓韌帶，分離鐮狀韌帶至第二肝門區，游離肝臟右側冠狀韌帶、三角韌帶，顯露肝臟腫物，見圖6，沿腫物與正常肝組織10 mm設定切除線，超聲刀配合電凝切除肝臟腫塊。

圖6 手術中所見

手術標本病理檢查結果如下，大體所見：肝組織一塊，大小65 mm×55 mm×50 mm，肝被膜下見直徑40 mm的灰白色質軟腫塊，與周圍組織界限較清，有白色纖維包膜，周圍有血管組織。腫塊切面灰白質中，局部質硬，部分區域有鈣化。鏡下觀察：多量淋巴細胞及血管組織增生，局部生發中心形成伴小血管玻璃樣變性，灶性纖維組織增生伴玻璃樣變性及黏液變性。免疫組織化學：CK(Pan)(上皮+)，CK18(肝細胞+)，CK19(膽管細胞+)，CK7(膽管細胞+)，CK8(肝細胞+)，EMA(灶+)，CD34(血管+)，ERG(血管+)，CD20(B細胞+)，CD21(濾泡網+)，CD5(T細胞+)，CD3(T細胞+)，CD23(灶+)，Hepatocyte(肝細胞+)，CD138(個別+)，CD38(個別+)，LEF-1(散在+)，Ki-67(3%+)。病理診斷：透明血管型的單中心型CD。見圖7。

注:淋巴結腫大伴淋巴濾泡增多，多發小血管玻璃樣變性。

1.4診斷與治療 患者因“右上腹疼痛2月”入院，入院后經腹部彩超、胸部及腹部CT掃描、腹部MRI成像等檢查，不能明確肝臟腫塊性質，肝臟腫塊穿刺標本病理檢查，診斷考慮淋巴組織增生性疾病可能。之后在全身麻醉后行肝臟腫塊切除術，手術順利完成，平穩恢復，痊愈出院，無并發癥。

2 討 論

CASTLEMAN等[2]于1956年首次報道CD，CD是一種罕見的淋巴細胞增生性疾病。雖然此病被發現50多年，但其病理生理基礎仍不清楚。CD發病率為0.001%～0.050%，常見于30～40歲的女性，發生部位通常在胸部(70%)、頸部(15%)、腹部盆腔(12%)和腋窩淋巴組織(3%)，肝臟罕見[3-4]。有研究者認為，CD的發生是由于白細胞介素(IL)-6，病毒，特別是人類皰疹病毒8型(HHV-8)，腫瘤或炎性反應相互作用所致。受影響的細胞分泌IL-6，誘導血管內皮生長因子的產生，進一步增強淋巴結內的血管增殖和內皮細胞IL-6的產生，導致淋巴細胞增生、淋巴結過度增大和全身癥狀[3]。本例患者血清HIV陰性，沒有腫瘤病史。

病理形態上，CD可分為3種主要亞型；透明血管型CD(70%～80%)、漿細胞型CD和混合細胞型CD[1]。透明血管型CD的特征是淋巴結體積通常較大，直徑可達數厘米至十余厘米，包膜完整，血供豐富。鏡下形態包括淋巴濾泡增多、生發中心縮小、套細胞區增寬及濾泡間區血管增生。萎縮的生發中心淋巴細胞削減，僅剩余濾泡樹突細胞成分，增生的套細胞可呈同心圓狀排列或出現“洋蔥皮”樣外觀，部分濾泡內可有多個萎縮的生發中心。濾泡間區淋巴竇消失，多有顯著性厚壁小血管增生，且血管壁可出現程度不等的玻璃樣變性。淋巴結包膜和小梁也多有增厚、增寬伴玻璃樣變性。漿細胞型CD的腫大淋巴結的體積通常較小。鏡下可見透明血管型CD樣淋巴濾泡，伴有數量顯著增加的漿細胞浸潤。混合細胞型CD形態特點兼具透明血管型CD及漿細胞型CD的特征[1]。3種亞型在臨床上均可表現為淋巴結病或全身癥狀[5]。本例患者病理檢查顯示淋巴結腫大伴淋巴濾泡增多，多發小血管玻璃樣變性，診斷為透明血管型CD。

根據淋巴結累及的范圍可將CD分為單中心型CD和多中心型CD，僅有同一淋巴結區域內一個或多個淋巴結受累的CD被定義為單中心型CD[1]。病理類型上單中心型CD是以透明血管型為主的局灶性病變，占確診病例的90%。本例患者為肝臟透明血管型單中心型CD。

由于多種疾病可能會伴發淋巴結的“CD樣”病理改變。因此，診斷CD第1步是排除可能的相關疾病[6]，包括腫瘤性疾病(如POEMS綜合征、淋巴瘤、濾泡樹突細胞肉瘤、漿細胞瘤等)，感染性疾病(如HIV、梅毒、EB病毒感染、結核等)，以及自身免疫性疾病(如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、自身免疫性淋巴細胞增生綜合征等)。診斷CD第2步是根據全身查體及影像學檢查明確淋巴結受累范圍，將患者分型為單中心型CD和多中心型CD。單中心型CD通常是由于其他原因行影像學檢查時偶然發現，無明顯的臨床癥狀。隨著淋巴結增大，患者可能出現與鄰近器官受壓有關的癥狀。多中心型CD是以漿細胞型為主的全身性疾病，伴有全身癥狀，包括疲勞、發熱、盜汗、體質量減輕、關節痛和肝脾腫大[1]。

由于單中心型CD臨床表現為非特異性癥狀，如果沒有影像學檢查，術前診斷則非常困難[7]。CT掃描、MRI和超聲成像等可以發現淋巴腫塊的位置和特征，然而，許多腫瘤，包括肝臟腫瘤、神經源性腫瘤或異位嗜鉻細胞瘤，可以顯示類似的放射學特征，使得鑒別診斷更具挑戰性[7]。

單中心型CD的超聲圖像顯示邊界清晰、內部回聲不均的低回聲病灶，內部血流信號豐富，周邊有環形或半環形繞行血流信號，有粗大血管穿入時應考慮到CD可能，內部有強回聲鈣化者，高度提示透明血管型CD[8]。漿細胞型CD和以漿細胞為主混合型CD，病灶呈橢圓形、欠均勻低回聲，血流信號豐富，超聲造影可見高增強或等增強、呈周邊向中心增強，邊界清晰。CD的超聲和超聲造影圖像表現有一定的特征性，對CD的診斷和治療具有重要的價值，可提高臨床診斷的準確率[9]。

單中心型CD的CT掃描或MRI成像通常顯示圓形或橢圓形孤立性病灶，多數密度均勻，平掃CT值40～45 HU，低密度囊變影少見。邊緣光滑清楚，鈣化是CD的重要征象之一，鈣化可能是由于腫塊內增生的小血管壁發生玻璃樣變及纖維化，繼而鈣質沉著所致，鈣化多為斑點、條形或分支狀[10]。CT增強掃描病灶可呈顯著強化、明顯強化或中度強化。MRI成像病灶主體表現為 T1WI 等信號或稍低信號，T2WI及DWI呈高信號，增強掃描表現為明顯強化。病灶邊緣可見供血動脈進入，同時可見與之伴行的粗大引流靜脈，病灶周圍迂曲增粗的血管等對診斷有重要價值[11]。MRI成像對于病灶內出血、囊變及纖維成分等的顯示優于CT掃描，而CT掃描對鈣化的顯示更有優勢。單中心型CD無衛星結節。

實驗室檢查，部分CD可顯示HIV或HHV-8呈陽性，以及血漿IL-6和IL-10水平升高。淋巴結病理檢查是CD診斷的金標準。細針穿刺活檢可能對CD診斷會有所幫助，但應考慮是否能獲得足夠數量的組織標本、腫瘤細胞擴散的可能性，以及血供豐富腫塊嚴重出血的風險[12]。免疫組織化學檢測抗體組合應包括CD20、CD79a、CD3、CD38、CD138、Mum-1、kappa、lambda、IgG、IgG4、HHV-8(LANA-1)、CD21或CD23、Ki-67等。

單中心型CD患者無論是否伴有高炎癥狀態或全身癥狀，對于有可能行完整切除病灶的患者，首選外科手術完整切除病灶[1]。對于無法行完整手術切除病灶的單中心型CD患者，首先評估有無CD壓迫相關癥狀、高炎癥狀態或副腫瘤性天皰瘡等。存在腫塊壓迫相關癥狀者，可首選利妥昔單抗加糖皮質激素或利妥昔單抗加化療，用藥后腫塊體積縮小，若可行完整手術切除，則建議手術切除病灶。用藥后仍難以完整手術切除腫塊者，可考慮放療或動脈栓塞治療。對于伴高炎癥狀態且病灶難以行完整手術切除的單中心型CD患者，可使用司妥昔單抗加糖皮質激素或沙利度胺-環磷酰胺-潑尼松等[13-14]。治療后應再次評估病灶的可切除性，若藥物治療后病灶縮小且具有可切除性，仍應考慮手術切除[15]。

手術完全切除腫塊是唯一的治愈方法，絕大多數單中心型CD患者在病灶完整切除后可達到治愈。極少數病例可能復發，對于復發病例，可以再次評估病灶的可切除性，若能完整切除，仍然可考慮再次手術切除[1]。手術不僅能夠切除CD病灶，還能夠改善相應高炎癥狀態[14]。手術治療的單中心型CD患者總生存率為95.3%[1]。多中心型CD者預后較差，5年生存率僅51%～77%[1]。由于腹部單中心型CD是一種罕見的疾病，大多數病例仍然采用傳統的開腹手術。隨著經驗積累和技術進步，腹腔鏡或機器人技術在大多數患者手術治療中的應用會逐漸增多。

肝臟單中心型CD是一種罕見疾病，至今研究者仍對其了解較少，由于單中心型CD缺乏臨床表現及影像學特異性，臨床上容易出現漏診、誤診，術前診斷通常很困難，當對肝臟腫物進行鑒別診斷時，應考慮單中心型CD的可能，手術完全切除是治療單中心型CD最有效的方法。