預防性保肝治療對老年初治肺結核患者肝損傷的影響研究

詹淑華，趙慧姝，陳貴儒

（阿壩藏族羌族自治州人民醫院呼吸科1，感染科2，四川 馬爾康 624000）

據報道[1，2]，我國肺結核病感染人群數量居全球第2，且每年肺結核病新發病例約為260 萬。臨床治療肺結核病的關鍵是抗結核治療，但其往往會因藥物性肝損傷（drug induced liver injury）而中止治療。研究表明[3，4]，抗結核藥物是引發藥物性肝損傷的主要因素。而由抗結核藥物引起的藥物性肝損傷稱之為抗結核藥物性肝損傷（anti-tuberculosis drug-induced liver injury），且高齡是引起藥物性肝損傷的常見危險因素之一[5]，一旦老年肺結核病患者在抗結核治療過程中發生抗結核藥物性肝損傷，不僅會導致強化治療期的延長，而且還會因此改變抗結核治療方案或者中斷抗結核治療。故，針對降低藥物性肝損傷在這類特殊人群的發生率，在臨床抗結核治療的同時預防性使用保肝藥物，以此提高肺結核病患者的依從性和療效，但目前對于預防性保肝治療仍有爭議。本研究結合2019 年6 月-2020 年8 月我院感染科收治的90 例老年肺結核病患者的臨床資料，分析老年肺結核病患者預防性保肝治療的安全性及有效性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6 月-2020 年8 月阿壩藏族羌族自治州人民醫院感染科收治的老年肺結核病患者90 例作為研究對象。納入標準：①符合中華人民共和國衛生行業標準（WS288-2017）肺結核診斷標準[6]；②年齡≥60 歲；③入院時肝功能相關指標[丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartic acid aminotrans ferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）]均在正常范圍內。排除標準：①復治結核及耐藥肺結核病患者；②有基礎肝臟疾病，如肝癌、肝硬化、病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒感染）、酒精性肝病、自身免疫性肝病等；③入院前有肝功能異常、肝功能損傷等。根據是否預防性使用保肝藥物分為預防組43 例和對照組47例。兩組性別、年齡、BMI、ALB、ESR、住院天數比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審批通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較[n（%），]

表1 兩組一般資料比較[n（%），]

1.2 方法

1.2.1 對照組 予以抗結核治療：采用異煙肼（西南藥業股份有限公司，國藥準字H50020124，規格：0.1 g）0.2～0.3 g/d（體重＜50 kg 者0.2 g，體重≥50 kg 者0.3 g）；利福平（四川制藥制劑有限公司，國藥準字H51022396，規格：0.15 g）300～450 mg（體重＜50 kg者300 mg，體重≥50 kg 者450 mg）或利福噴丁（四川明欣藥業有限責任公司，國藥準字H10840004，規格：0.15 g）450 mg，2 次/周；吡嗪酰胺（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21022352 規格：0.25 g）1.0～1.5 g/d（體重＜50 kg 者1.0 g/d，體重≥50 kg 者1.5 g/d），2～3 次/d，餐后服用；乙胺丁醇（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31021140，規格：0.25 g）0.75～1.0 g/d（體重≥50 kg 者為1.0 g，體重＜50 kg者0.75 g）。以上一線抗結核藥物強化治療階段為8 周。

1.2.2 預防組 在對照組基礎上加用保肝藥，治療過程中選用藥物包括：多烯磷脂酰膽堿膠囊（賽諾菲北京制藥有限公司，國藥準字H20059010，規格：228 mg）、水飛薊賓膠囊（天津天士力圣特制藥有限公司，國藥準字H20040299，規格：35 mg）、復方甘草酸苷膠囊（北京凱因科技股份有限公司，國藥準字H20080006，規格：25 mg）、雙環醇片（北京協和藥廠，國藥準字H20040467，規格：25 mg）、異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20051942，規格：10 ml∶50 mg）。藥物劑量和方法如下：多烯磷脂酰膽堿膠囊口服，456 mg，2 次/d；水飛薊賓膠囊口服，70 mg，3 次/d；復方甘草酸苷膠囊口服，2 粒/次，3 次/d；雙環醇片口服，25 mg，3 次/d；異甘草酸鎂注射液靜脈滴注，0.1 g，1 次/d。在一線抗結核藥物強化治療階段8 周的基礎上，根據病情采用不同保肝方案。

1.3 觀察指標 比較兩組肝功能生化指標、肝損傷發生率。肝功能生化指標：參考實驗室指標標準，ALT正常值：9～40 U/L、AST 正常值15～40 U/L、ALP 正常值53～128 U/L、TBIL 正常值：0～24 mmol/L、DBIL 正常值：0～8 mmol/L；肝功能生化異常的標準為以上5項檢測指標之一超過正常檢測上限值[7]。藥物性肝損傷：根據抗結核藥物性肝損傷診治指南（2019 年版）[8]進行評估，診斷標準：①有使用可能引起肝損傷的抗結核藥物史，且發生時間與藥物性肝損傷發病規律一致，多數肝損傷發生在抗結核藥物使用后5 d～2 個月，有特異質反應者可在5 d 內發生；②停藥后異常肝臟生化指標迅速恢復提示藥物性肝損傷的發生：肝細胞損傷型患者血清ALT 峰值水平在8 d 內下降＞50%為高度提示；在30 d 內下降≥50%為重要提示；膽汁淤積型患者血清ALP 或總膽紅素峰值水平在180 d 內下降≥50%為重要提示；③必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷；④再次用藥反應陽性：再次用藥后出現肝功能損傷。符合上述診斷標準中第①、②和③項，或前3 項中有2 項符合，加上第④項，均可確診為藥物性肝損傷。

1.4 統計學方法 運用Excel 進行數據錄入，采用SPSS 21.0 統計學軟件進行分析，計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Z檢驗；α=0.05 為檢驗水準，以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肝功能生化指標比較 治療后8 周，預防組ALP 低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肝功能生化指標比較[，M（P25，P75）]

表2 兩組肝功能生化指標比較[，M（P25，P75）]

注：與對照組比較，*P＜0.05

2.2 兩組肝損傷發生率比較 治療后2、4 周，預防組肝臟生化檢查異常低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組肝損傷發生率比較[n（%）]

3 討論

隨著人口老齡化進程不斷加快，我國老年肺結核病患病率呈升高趨勢[9，10]，活動性肺結核患者達563.19/10 萬人[11]。由于老年肺結核病患者營養狀態差、器官功能退化，同時合并多種慢性疾病，需采用多種藥物聯合治療，而藥物不良反應的發生率與用藥的種類和數量密切相關，主要原因是藥物之間的相互作用（drug-drug interactions，DDI）導致藥物性肝衰竭臨床發病率顯著上升[12-15]。有報道顯示[16，17]，老年患者肝損害發生率明顯高于非老年患者，特別是年齡≥75 歲的患者。

一線抗結核藥物中異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福噴丁等發生抗結核藥物性肝損傷的風險較高[8]，其中異煙肼及吡嗪酰胺會直接引起肝損傷，表現為特異質肝毒性[18]，最終將導致肝細胞線粒體損傷和功能障礙，引起不同程度和范圍的靶細胞損傷和死亡[19]；利福平為細胞色素P450 的誘導劑，可增加自身和其他藥物的代謝，當利福平與異煙肼合用時會增加毒性代謝產物的產生[8]。而老年人隨著生理機能的下降，肝實質細胞數量減少，體積縮小，從而影響肝臟的藥物代謝功能。且老年患者藥物性肝損傷主要以膽汁淤積性肝損傷為主[20]，表現為堿性磷酸酶水平明顯升高，轉氨酶水平僅輕度升高，臨床癥狀無明顯特異性，可表現為惡心、嘔吐、乏力、納差、腹脹等消化道癥狀，容易誤診和漏診。以上原因導致老年肺結核病的治療難度加大。

為了提高老年肺結核病患者在治療過程中的依從性，絕大部分醫務人員會選擇優化抗結核方案，如根據體重制定抗結核藥物劑量，或根據患者一般情況減量，對于不能接受吡嗪酰胺或利福平治療的患者，則可將吡嗪酰胺改為喹諾酮類藥物（左氧氟沙星或莫西沙星），將利福平改為利福噴丁。本研究均根據體重使用抗結核藥物或藥物替代治療。對于老年結核患者，絕大部分醫生會采取預防性保肝的治療方案。雖然預防性保肝治療仍然存在爭議，但對于高齡、營養不良、HIV 感染、嗜酒、病毒性肝炎（包括病毒攜帶者或有肝病史）和重癥肺結核病等藥物肝損傷高危因素的患者[8]，臨床醫生普遍考慮給予預防性保肝治療。本研究結果顯示，治療后8 周，預防組ALP 低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后2、4 周，預防組肝臟生化檢查異常低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），說明預防性保肝治療能提高老年結核患者抗結核治療的安全性及有效性，與其他研究報道結論一致[21，22]。

多數研究報道[23，24]，藥物性肝損傷發生在抗結核治療后的2 周～2 個月。因此，用藥期間特別是用藥前3 個月應加強生化檢測，合理選擇抗結核藥物及保肝藥物，及時發現肝損傷并給予合理的治療[7]，以提高患者治療期間的安全性及有效性。本研究中治療4 周和8 周時，對照組藥物性肝損傷的發生率分別為4.26%和2.13%，預防組未發生藥物性肝損傷，說明隨著臨床醫生對藥物性肝損傷認識的加深，在抗結核治療過程中會密切監測患者肝功能的變化，一旦發現肝損傷，會及時停藥或調整治療方案，因此抗結核藥物導致嚴重肝損傷的比例較前下降。

綜上所述，預防性保肝治療可改善老年初治肺結核病患者的肝功能，降低肝損傷發生率。