循環纖維蛋白原與白蛋白比值、循環纖維蛋白原與前白蛋白比值聯合癌胚抗原對結直腸癌的早期診斷價值

王 嫣，戴 夫，彭 瓊

（安徽醫科大學第三附屬醫院/合肥市第一人民醫院消化內科，安徽 合肥 230000）

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球范圍內第3 大最常見的癌癥，也是第2 大癌癥死亡的主要原因。根據GLOBOCAN 報告，2020 年有超過1 148 515 例新的CRC 病例和576 858 例CRC 相關死亡，幾乎占癌癥病例和死亡病例的10%[1]。CRC患者5 年的相對生存率只有65%，這表明CRC 患者的預后仍然很差[2]。近年來，對結直腸癌早期診斷的標志物研究一直是國內外研究的熱點之一。既往研究顯示[3，4]，癌癥與全身炎癥反應和患者的營養狀態密切相關，炎癥影響著腫瘤發展的每個方面，也與腫瘤治療的效果相關。同時，營養不良在癌癥患者中也很常見，并且與發病率和死亡率的增加有關[5]。另外，纖維蛋白原（Fib）在凝血過程中起著至關重要的作用，在直接或間接調節炎癥反應中也起著突出的作用。研究顯示[6]，在實體腫瘤患者中，預處理血漿纖維蛋白原水平的升高與生存率的降低顯著相關。近年來，一些反映全身炎癥和營養狀況的新生物標志物在癌癥進展和預后的預測中被越來越多地研究，如中性粒細胞-淋巴細胞比率（NLR）、血小板-淋巴細胞比率（PLR）、纖維蛋白原-前白蛋白比率（FPR）[7-9]，但相應的診斷價值方面研究較少。基于此，本研究旨在分析FAR 和FPR 對結直腸癌的診斷價值，并探討生物標志物組合對提高結直腸癌診斷的特異性及敏感度是否有優勢，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6 月-2021 年6 月于安徽醫科大學第三附屬醫院進行手術治療的初治結直腸患者100 例為研究組，其中男56 例，女44 例；年齡28～81 歲，平均年齡（60.18±9.38）歲。選取同期我院133 例結直腸腺瘤性息肉患者為息肉組，其中男74 例，女59 例；年齡27～80 歲，平均年齡（58.72±8.10）歲。選取同期體檢中心131 名健康體檢者為對照組，男70 名，女61 名；年齡29～78 歲，平均年齡（58.45±9.24）歲。三組性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有納入對象均對本研究知情同意且已簽署知情同意書，本研究已經過安徽醫科大學第三附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：結直腸患者術前均未行放化療，均經術前腸鏡活檢或術后病理確診，臨床資料完整。排除標準：非首診結直腸患者患者、合并有凝血功能障礙、肝損害、自身免疫性疾病、急性感染或其他惡性腫瘤疾病史。

1.3 儀器與方法 所有標本均在患者入院前3 d 未進行干預治療前采集，在空腹狀態下采集靜脈血2 ml，采用全自動生化分析儀（羅氏Modular P800）檢測生化指標，獲取白蛋白、前白蛋白計數。使用1∶9 枸櫞酸鈉抗凝真空管采集Fib 血凝檢驗標本，樣本使用希森美康（Sysmex CA-7000，Japan）進行檢測。計算FAR、FPR。采用雅培i-2000 化學發光分析儀及配套試劑檢測血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）水平，檢測過程嚴格遵循標準化操作程序，并在1 h 內送檢。

1.4 觀察指標 比較三組外周血纖維蛋白原、白蛋白、前白蛋白、FAR、FPR 及CEA、CA199 水平，通過受試者工作特征曲線（ROC）測定FAR、FPR 診斷結直腸癌的臨界值，并與CEA、CA199 聯合診斷，判斷FAR、FPR 聯合CEA、CA199 診斷結直腸癌的價值。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0 統計軟件進行數據分析，采用shapiro-wilk 檢驗進行正態性檢驗，呈偏態分布的計量資料采用中位數[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數Kruskal-WallisH檢驗；采用Logistic 回歸分析處理AFR、FPR 及CEA、CA199 的數據并采用ROC 曲線分析其檢測性能。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組外周血纖維蛋白原、白蛋白、前白蛋白、FAR、FPR 及CEA、CA199 比較 研究組纖維蛋白原、FAR、FPR、CEA、CA199 水平高于息肉組和對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；研究組白蛋白、前白蛋白水平低于息肉組和對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；息肉組纖維蛋白原、FAR、FPR 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組外周血纖維蛋白原、白蛋白、前白蛋白、FAR、FPR 及CEA、CA199 水平比較[M（P25，P75）]

2.2 FAR、FPR、CEA、CA199 單獨診斷結直腸癌的效能比較 FAR、FPR 單獨診斷結直腸癌的敏感度、約登指數、AUC 均大于CEA、CA199 單獨診斷，見表2、圖1。

圖1 FAR、FPR、CEA、CA199 單獨診斷結直腸癌的ROC 曲線

表2 FAR、FPR、CEA、CA199 單獨診斷結直腸癌的效能比較

2.3 FAR、FPR 聯合CEA、CA199 診斷結直腸癌的效能比較 FAR、FPR 聯合CEA、CA199 診斷腸癌的敏感度、特異度、約登指數、AUC 較各指標單獨診斷高，見圖2、表3。

表3 FAR、FPR 聯合CEA、CA199 診斷結直腸癌的效能比較

圖2 FAR、FPR 聯合CEA、CA199 診斷結直腸癌的ROC 曲線

3 討論

結直腸癌作為全球范圍內第3 大最常見的癌癥，因其早期診斷率較低，具有較高的死亡率及低生存率。相關研究顯示[10]，早期結直腸癌的5 年生存率可達90%，而晚期患者的5 年生存率僅有10%，早診斷早治療可以顯著降低結直腸癌患者的死亡率，在延長患者的生存及改善預后中發揮著重要作用[11]。全身炎癥是結直腸癌的重要標志[3，4]，腫瘤微環境在很大程度上由炎癥細胞協調，是腫瘤形成過程中不可或缺的參與者，促進了腫瘤細胞的增殖、存活和遷移[3]。另外，相關研究表明[12，13]，在癌癥患者的血清中可觀察到纖維蛋白原水平升高，并且高纖維蛋白原血癥被證明與肝癌、肺癌、食道癌和尿路上皮癌的不利預后有關。血漿纖維蛋白原是一種與止血維持相關的急性期糖蛋白，是炎癥和癌癥進展的關鍵因素[14]。體外研究表明[15，16]，纖維蛋白原在腫瘤細胞增殖、上皮-間質轉化、侵襲、血管生成和腫瘤細胞的血行播散中起重要作用。預處理血漿纖維蛋白原升高是實體腫瘤患者總體生存率下降的獨立預測危險因素[14]。凝血、炎癥反應和癌癥發展之間存在串擾[17，18]。纖維蛋白原通過誘導白細胞粘附于內皮細胞和在外周血單核細胞中產生促炎細胞因子白介素-1b、白介素-6 和腫瘤壞死因子-α 來調節炎癥反應[19]。

血清白蛋白和前白蛋白水平是營養狀況的常見指標。白蛋白通常占血液蛋白質的50%以上，由肝臟合成和分泌，其濃度反映了血液和內臟器官的蛋白質狀態，癌癥患者的預處理血清白蛋白水平通常用于評估營養狀況和預測預后[20]。前白蛋白也稱為甲狀腺素運載蛋白，其半衰期比白蛋白短，主要功能是結合和運輸內源性蛋白質和小分子，前白蛋白比白蛋白對蛋白質-能量狀態的變化更敏感，其濃度密切反映了最近的飲食攝入，而不是總體營養狀態。因此，前白蛋白濃度可被視為需要營養監測的高危患者的主要標志。盡管白蛋白、前白蛋白和纖維蛋白原異常是癌癥患者預后的標志，但并非所有癌癥患者都存在白蛋白、前白蛋白缺乏和纖維蛋白原過多的問題。一些患者僅有白蛋白、前白蛋白缺乏或僅有纖維蛋白原過多。因此本研究使用的比率指數為FAR 和FPR，其能更好地反映白蛋白、前白蛋白和纖維蛋白原的水平。

本研究結果顯示，研究組纖維蛋白原、FAR、FPR、CEA、CA199 水平高于息肉組和對照組（P＜0.05），研究組白蛋白、前白蛋白水平低于息肉組和對照組（P＜0.05），息肉組纖維蛋白原、FAR、FPR 水平高于對照組（P＜0.05），表明FAR、FPR 與機體良惡性疾病的嚴重程度相關。另外，ROC 曲線測定FAR診斷結直腸癌的敏感度為82.00%，特異度為72.30%，AUC 為0.821，95%CI為0.768～0.874。FPR診斷結直腸癌的敏感度為74.00%，特異度為73.90%，AUC 為0.811，95%CI為0.765～0.856。CEA診斷結直腸癌的敏感度為54.00%，特異度為89.30%，AUC 為0.798，95%CI為0.744～0.852，可見FAR、FPR 有一定的輔助診斷價值；但結果也顯示，雖然FAR、FPR 對結直腸癌的診斷效能比傳統指標CEA 等較高，但特異度較低。ROC 曲線顯示，FPR 聯合CEA 診斷結直腸癌的敏感度為87.00%，特異度為81.40%，AUC 為0.892，95%CI為0.857～0.926。FAR、FPR 聯合CEA 診斷結直腸癌的敏感度為87.00%，特異度為83.30%，AUC為0.898，95%CI為0.863～0.933。FAR、FPR 聯合CEA、CA199 診斷結直腸癌的敏感度為85.00%，特異度為84.10%，AUC為0.894，95%CI為0.858～0.929，可見聯合診斷后預測能力得到提高。同時，研究也表明，高FAR、FPR 在血清中的高表達與結直腸癌患者的預后不良有關[14]。當然本研究中也存在一定的局限性，如納入的隊列研究數量相對較少，總樣本量也有限，未來需要進一步的研究來證實。

綜上所述，FAR、FPR 對結直腸癌的診斷有較高的敏感性，FAR、FPR、CEA 和CA199 聯合應用時可提高結直腸癌與良性結直腸疾病的診斷效能。