基于FAERS的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑不良事件信號挖掘*

劉艷鑫，鄒劍，董長江，舒亞民，何緒成，吳攀，陳力

(1.四川大學華西第二醫院藥學部/循證藥學中心，成都 610041；2.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041；3.四川省彭州市人民醫院藥學部，彭州 611930；4.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030；5.四川省彭州市第二人民醫院藥劑科，彭州 611934；6.四川省邛崍市婦幼保健計劃生育服務中心，邛崍 611530)

目前全球有糖尿病患者約4.63億例，其中中國糖尿病患者總數約1.16億例，排名世界第一[1]。2013年一項包含近20萬成人的調研顯示，中國糖尿病總患病率約10.9%[2]。近年來，雖然糖尿病治療取得一定進展，但通常仍無法實現最佳血糖控制。許多抗糖尿病藥物可導致低血糖和體質量增加，這可能影響治療實施和藥物長期應用[3]。而胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs)因可同時降低2型糖尿病患者血糖和體質量，且不易發生低血糖，得到越來越廣泛的應用[4]。

GLP-1RAs屬于腸促胰素類藥物，可通過增加葡萄糖依賴性胰島素分泌、減慢胃排空、降低餐后胰高血糖素、減少食物攝入量等機制來控制血糖[5]。臨床常見GLP-1RAs包括艾塞那肽、度拉糖肽、利拉魯肽和利司那肽，盡管它們具有相同作用機制，但有效性與安全性等具有一定差異[4，6-7]。

美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報告系統(FDA adverse event reporting system，FAERS)是一個用于收集自發呈報的藥物不良事件(adverse drug event，ADE)信息的數據庫，因其數據量大、數據信息多樣且對公眾免費開放，常被用于ADE信號挖掘研究[8]。

筆者在本研究通過分析FAERS數據庫有關GLP-1RAs的ADE信息，挖掘其潛在ADE，以期為優化患者治療方案、預防和應對藥物ADE提供參考。

1 資料與方法

1.1數據來源

1.1.1目標ADE源數據收集 收集FAERS2017年第一季度至2020年第四季度共16個季度ADE數據，包括患者人口學和行政信息、藥物/生物信息、ADE、患者結局、報告來源、藥物治療開始和結束日期等，導入 MySQL數據庫軟件。刪除FAERS數據庫2017年第一季度至2020年第四季度數據中的重復報告，共獲得首要懷疑藥物為艾塞那肽的ADE66 319例，首要懷疑藥物為度拉糖肽的ADE69 161例，首要懷疑藥物為利拉魯肽的ADE20 620 例，首要懷疑藥物為利司那肽的ADE2972 例。通過MySQL在“drugname”字段進行模糊匹配，以“BYDUREON”“BYETTA”“EXENATIDE”匹配艾塞那肽，以“DULAGLUTIDE”“TRULICITY”匹配度拉糖肽，以“LIRAGLUTIDE”“SAXENDA”“VICTOZA”“XULTOPHY”匹配利拉魯肽，以“LIXISENATIDE”“ADLYXIN”“SOLIQUA”“LYXUMIA”匹配利司那肽，從中篩選出以各個藥物為首要懷疑藥物的報告。

1.1.2藥品ADE編碼系統 FAERS 數據庫中ADE均采用由人用藥物注冊技術要求國際協調理事會(International Council for Harmonization，ICH)編制的《ICH國際醫學用語詞典》(Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA)中首選語(preferred terms，PT)進行編碼[9]。

1.2信號挖掘方法 本研究選用報告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和綜合標準法(medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA)進行ADE數據挖掘，該方法基于比例失衡法四格表(表1)，利用相應的公式計算ROR值和比例報告比值(proportional reporting ratio，PRR)[10-12]，再通過設定的閾值篩選有信號的PT(表2)。所有統計分析均使用Microsoft Excel 2019版完成。

表1 比例失衡法四格表

表2 ROR法與MHRA法公式及閾值

1.3統計學方法 采用MedDRA23.1版軟件對篩選的數據進行標準化，合并中文含義相同的PT，記錄PT總報告數，即四格表中a值；再通過對應“所有藥物產生的所有ADE”統計并計算出四格表中相應b、 c、 d值；通過相應公式計算ROR 值、PRR值和95%CI下限。ROR法中報告數a≥3，且ROR95%CI下限>1，則為1個信號；MHRA法中報告數a≥3，且PRR>2，卡方>4，則為 1個信號，篩選出有信號的PT。

2 結果

2.1ADE報告基本情況 刪除重復報告，共獲得首要懷疑藥物為艾塞那肽的ADE66 319例，報告15 675例；首要懷疑藥物為度拉糖肽的ADE 69 161例，報告29 889例；首要懷疑藥物為利拉魯肽的ADE20 620例，報告8025例；首要懷疑藥物為利司那肽的ADE 2972例，報告1324例。上報國家、患者性別等基本信息見表3。

表3 4種GLP-1RAs相關ADE報告基本信息

2.2ADE信號累及的系統器官 將4種GLP-1RAs二次篩選后的ADE信號進行統計，共計信號487個。結果顯示，GLP-1RAs的ADE信號累及26個SOC(MedDRA將SOC分為27個)，本研究僅未累及“免疫系統疾病”這一SOC。艾塞那肽主要集中于全身性疾病及給藥部位各種反應(累計ADE17 757例)，產品問題(10 073例)，各類損傷、中毒及操作并發癥(9581例)；度拉糖肽主要集中于胃腸系統疾病(12 302例)、全身性疾病及給藥部位各種反應(11 232例)；利拉魯肽主要集中于胃腸系統疾病(4380例)；利司那肽主要集中于各類檢查(382例)、各類損傷、中毒及操作并發癥(223例)、全身性疾病及給藥部位各種反應(201例)(表4)。

表4 GLP-1RAs累及系統信號數與ADE數

2.3GLP-1RAs ADE信號差別 GLP-1RAs的ADE主要包括給藥部位反應，各類損傷及其并發癥，低血糖、體質量降低等檢查指標異常，代謝與營養疾病，胃腸系統疾病。在給藥部位反應方面，艾塞那肽整體呈現出的給藥部位反應較大，其中注射部位外滲(ROR 197.98，累計ADE1787例)、注射部位腫塊(ROR 69.13，n=2487例)、注射部位出血(ROR 58.27，n=3094例)與艾塞那肽關聯性較強；在各類檢查方面，利司那肽與血糖降低關聯最強，而度拉糖肽與體質量降低關聯最強；在胃腸系統疾病方面，利拉魯肽呈現出的胃腸道反應更大，其中與嘔吐、打嗝、上腹痛、腹部不適關聯性較強，度拉糖肽與惡心、食欲減退關聯性強于利拉魯肽，但差異無統計學意義，而艾塞那肽與利司那肽均未檢測到上述胃腸道反應信號。

由于4種GLP-1RAs均為注射液，且藥物需低溫貯存，冷鏈及制作工藝成本均較高，患者自行操作及保存條件也較高，導致給藥部位反應、產品問題、各類損傷中毒及操作并發癥較多，會掩蓋藥物本身ADE，故除去以上3個SOC得到發生次數排名前20位PT見表5。利拉魯肽各類檢查ADE累計例數較多，居第2位，故在此列出前3位PT：血糖升高(515例)、血糖降低(154例)、糖化血紅蛋白升高(124例)。在胃腸道反應方面，4種GLP-1RAs ADE均有胰腺炎、胰腺癌及相關胰腺病癥發生，且ADE構成比較高，值得關注(表6)。

表5 4種GLP-1RAs相關ADE信號強度前20

表6 4種GLP-1RAs相關胃腸系統ADE信號強度前10

3 討論

3.1GLP-1RAs ADE 發生的人口學特征 本研究從FAERS中提取到艾塞那肽ADE報告15 675例、度拉糖肽ADE報告29 889例、利拉魯肽ADE報告8025例、利司那肽ADE報告1324例。值得注意的是，本次所提取的報告中老年病例較多，<18歲病例占比<0.05%，這可能與老年人本身糖尿病發病率高有關。此外，本研究只檢測到4例利拉魯肽“妊娠期、產褥期及圍產期狀況”ADE信號，這可能由于該類藥物說明書中明確指出，該類藥物在妊娠及哺乳期婦女中使用的數據尚不充分，缺少相關經驗的原因，建議妊娠及哺乳期不使用此類藥物[13]。而這4例“妊娠期、產褥期及圍產期狀況” ADE信號顯示，利拉魯肽與胎兒生長異常具有較強關聯性，因此建議育齡婦女接受GLP-1RAs治療時采取避孕措施。綜上，雖然數據庫中患者人口學信息不全，導致ADE發生率在人群中的差異具有不確定性，但大樣本彌補了這一不足，結果仍然值得參考。

3.2GLP-1RAs ADE累及系統特點 本研究篩選的4種GLP-1RAs ADE信號與其說明書記載的ADE基本一致，說明書提及的GLP-1RAs常見ADE累及系統如全身性疾病及給藥部位反應、胃腸道系統疾病、體質量下降、低血糖、糖化血紅蛋白下降等檢查指標異常均在本研究中被檢測到，證實了本研究方法的可靠性。

同時，4種GLP-1RAs ADE累及系統又各有差異：在感染及侵染類疾病、心臟器官疾病、肝膽系統疾病和生殖系統及乳腺疾病等4個器官/系統中僅挖掘到艾塞那肽和利拉魯肽ADE信號，而未發現度拉糖肽及利司那肽相關信號，提示當患者存在以上系統疾病時應謹慎選用艾塞那肽和利拉魯肽；耳及迷路類疾病系統、腎臟及泌尿系統疾病僅挖掘到艾塞那肽ADE 信號，故合并以上兩種系統疾病的患者需謹慎選用艾塞那肽。

此外，在各類檢查中，4種GLP-1RAs的糖化血紅蛋白、血葡萄糖等指標升高產生ADE 信號較多，由于GLP-1RAs的主要適應證為降低血糖，故推測糖化血紅蛋白、血糖等指標升高產生的 ADE 信號由原發疾病所致。4種GLP-1RAs均檢測到血葡萄糖降低這一ADE信號，關聯性由強到弱依次是：利司那肽>度拉糖肽>利拉魯肽>艾塞那肽。提示在為糖尿病患者制定給藥方案時，若需與其他降糖藥聯合使用，應謹慎選擇利司那肽。

3.3常見ADE與GLP-1RAs關聯性對比 研究顯示，ROR值和PRR值越大，說明信號越強，即目標藥物與目標ADE關聯性越強[14]。因此，分析ADE與藥物關聯強度，可指導臨床制定和更改治療方案。然而，雖然MHRA法和ROR法能夠比較有效地檢測出ADE信號，并且兩種檢測方法檢測結果有較高一致性，但并不能完全代表藥物與ADE之間的因果關系與發生風險，而且ADE信號檢測是在建立相關數學模型的基礎上進行的猜測，其檢測結果的精確度并不能達到百分之百，所以在臨床工作中關注用藥過程，詢問患者感受并記錄，及時發現ADE、早治療仍然是最高效的辦法[15]。

在產品問題方面，以艾塞那肽的產品問題強關聯性為主，主要表現為裝置滲漏、給藥系統問題、裝置機械性問題，雖然利拉魯肽和利司那肽與產品問題也有不同程度關聯，但與艾塞那肽相比，關聯性較弱，提示艾塞那肽裝置需要進一步改進或者變換劑型以滿足不同患者的需求。2019年9月20日，諾和諾德公司的口服型索馬魯肽批準上市，成為糖尿病領域口服多肽療法的重要里程碑，其他GLP-1RAs口服劑型或者其他劑型的研究前景可期。

對于胃腸系統疾病，4種GLP-1RAs中，利拉魯肽與嘔吐、打嗝、上腹痛、腹部不適的關聯性較強，度拉糖肽與惡心、食欲減退的關聯性強于利拉魯肽，但差異無統計學意義，而艾塞那肽與利司那肽均未檢測到上述胃腸道反應信號。研究顯示[16]，GLP-1RAs胃腸道ADE會隨著用藥時間的延長而減少，與長效制劑相比，短效制劑惡心程度更嚴重，持續時間更長，提示臨床在制定給藥方案時，若患者通過以上方式仍不能耐受，可考慮用艾塞那肽與利司那肽替代利拉魯肽或度拉糖肽，從而降低患者發生胃腸道反應的風險。

由于與健康人群相比，2型糖尿病患者本身即存在胰腺炎發病率增高的風險，但仍存在少數接受GLP-1RAs患者發生胰腺炎的案例報道，本研究也在4種GLP-1RAs中均監測到胰腺炎及胰腺癌的報告，尤其是利拉魯肽胰腺炎及胰腺癌的報告數構成比最高(構成比13.55%)。目前對于GLP-1RAs導致胰腺炎尚存在爭議[17]，但在獲取更多證據之前，仍將胰腺炎作為與此類藥物相關的一種風險，若疑似出現胰腺炎，應立即停藥，并進行適當治療；若確診為胰腺炎，不應重新開始用藥。

在給藥部位反應方面，以艾塞那肽的注射部位反應強關聯性為主，主要表現為注射部位外滲、出血、腫塊、瘙癢、青腫，雖然其他3種GLP-1RAs與給藥部位反應也有不同程度關聯，但與艾塞那肽相比關聯性較弱，從本研究結果可知，4種GLP-1RAs與給藥部位反應關聯性由強到弱依次是艾塞那肽>度拉糖肽>利司那肽>利拉魯肽。提示臨床用藥時，需要格外注意艾塞那肽給藥部位反應，必要時可以利拉魯肽替代[18-19]。

3.4新的ADE信號 值得注意的是，本研究中顯示出藥品說明書未提及的ADE，包括艾塞那肽所致身高降低、神經緊張不安、挫折承受力降低、白內障、色盲、聽覺減退；度拉糖肽所致喂養障礙；利拉魯肽所致甲狀腺癌、甲狀腺腫塊；利司那肽所致舌不適等，這可能是由于：①糖尿病所致病痛和治療措施給患者帶來精神和肉體上的痛苦，可能導致失明、腎衰竭、截肢、心臟病和卒中等嚴重并發癥；②糖尿病患者中老年患者較多，由此引發的身高降低等可能與患者年齡增長相關。

3.5本研究局限性 FAERS 數據庫來源冗雜，數據信息(如性別、年齡、體質量、給藥劑量等)缺失較多，報告者大部分來源于美國、英國、德國、法國等歐美國家，亞洲人種ADE數據較少，且目前尚缺乏GLP-1RAsADE與種族、地域關系的報道，故本研究結果是否適用于國內尚待驗證。其次，FAERS 數據庫中“ADE”項的信息填寫可能過于主觀，如對于同一藥物導致的ADE，不同報告者可能采用不同描述，即使通過術語標準化仍無法消除這一問題，導致單個PT的ROR、PRR 值計算可能存在誤差。有研究指出[14]，使用比PT更高級別的術語(即HLT或SOC)進行數據挖掘，可實現對未標記信號的高檢測率，故而對SOC進行ROR或PRR統計，可能出現不同結果。另外，本研究未規避ROR法和MHRA法易產生假陽性信號的缺點，雖然提高了檢驗閾值，但仍然可能存在假陽性信號。同時，雖然本研究中檢測出的ADE信號表示GLP-1RAs與該ADE在統計學上具有相關性，但并不能代表GLP-1RAs與該ADE在生物學上有因果聯系，尚需進一步臨床試驗探究[20]。此外，由于FAERS數據庫中數據缺乏使用人群的總數，因此只能對藥物與ADE之間的關聯強度進行測算，而無法統計ADE發生率[21]。目前，數據挖掘技術還無法替代藥物流行病學和傳統統計方法在臨床上的應用，因此本研究得出的結果僅供臨床決策作為參考。

本研究基于 FAERS 2017年第一季度至2020年第四季度的ADE報告，利用比例失衡法中的 ROR 法和 MHRA法挖掘GLP-1RAs的ADE信號，獲得的常見ADE信號及ADE累及系統與藥品說明書一致，證實本研究方法可靠。4種GLP-1RAs的主要ADE具有一定差異性。研究結果表明，GLP-1RAs易出現胃腸道系統ADE，較常見ADE如惡心、嘔吐等，艾塞那肽和利司那肽發生構成比和累計例數均較低，可能提示兩藥對于胃腸道疾病的患者相對安全。此外，合并有胰腺相關疾病的患者應謹慎選用利拉魯肽。GLP-1RAs還會產生注射部位反應，與艾塞那肽關聯性最強。艾塞那肽還會導致身高降低、神經緊張不安、挫折承受力降低、白內障、色盲、聽覺減退，發生例數和關聯性都較大，但在說明書中未提及，應引起臨床注意。