維生素C輔助治療膿毒癥研究進展

賀麗玲，閆新明

(山西醫科大學附屬山西白求恩醫院，同濟山西醫院急診科，太原 030000)

膿毒癥是指感染引起宿主反應失調，導致危及生命的多器官功能障礙，是全球感染致死亡的主要原因。體內促炎因子調控失衡引發細胞因子風暴，導致血管內皮細胞通透性改變，凝血功能障礙，活性氧(reactive oxygen species，ROS)增加，血流動力學不穩等，常危及生命，早期識別和及時干預炎癥反應是阻止膿毒癥進展的核心。維生素C(vitamin C)是一種水溶性維生素，對人體至關重要，是內源性兒茶酚胺、神經遞質、膠原、皮質醇合成的輔助底物，可充當抗氧化劑，降低活性氧含量，從而改善微循環，減少內皮細胞損傷[1]。MARIK等[2]研究發現，維生素C可限制線粒體氧化損傷，抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)生成。研究顯示，約40%膿毒性休克患者血漿中嚴重缺乏維生素C(<11.3 mmol·L-1)，血漿維生素C濃度與膿毒癥預后密切相關[3]。因此，外源性補充維生素C可減弱膿毒癥炎癥反應，提高患者生存率。

1 維生素C與膿毒癥

1.1維生素C 維生素C又稱L-抗壞血酸，是人體不可缺少的水溶性維生素。因靈長類動物、豚鼠、魚類體內缺乏合成維生素C所需的古洛糖酸內酯氧化酶(gulonolactone oxidase，GULO)，因此必須依賴外源性補充維生素C[4]。MARIK等[2]報道，膿毒癥狀態下機體攝入量及吸收減少，新陳代謝增加，導致血漿維生素C含量下降，約90%患者血漿維生素C濃度低于23 mmol·L-1，維生素C嚴重缺乏會導致多器官功能障礙，外源性補充維生素C可有效降低病死率。

一項隨機對照試驗的證據顯示，給予膿毒癥患者大劑量維生素C能夠減輕內皮細胞和其他細胞氧化損傷，從而改善組織灌注和氧合，并減輕隨之而來的器官功能障礙[5]。維生素C廣泛用于臨床實踐，可保護細胞成分免受活性氧和自由基介導的氧化應激反應，同時參與膠原分泌、多巴胺及其他分子生物合成[1]。此外，FARJANA等[6]報道，維生素C通過增強抗炎活性、穩定溶酶體活性、殺死病原微生物、抑制病毒復制來調節免疫系統，可用于新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的臨床治療，同時維生素C也可顯著降低2型糖尿病發生風險，減少肺組織損傷；補充足量維生素C可清除肌酐在體內的蓄積，改善腎功能[7]；維生素C也可調節表觀調控，調節胚胎干細胞功能，降低癌癥發生概率[8]。

1.2膿毒癥 根據膿毒癥和膿毒癥休克的第三個國際共識定義(Sepsis3.0)，膿毒癥是一種感染狀態下宿主反應失調引起的危及生命的臨床征候群[9]，其發病率、病死率居高不下。美國對2003—2007年膿毒癥合并器官功能障礙綜合征流行病學分析發現，該病發病率達3‰，死亡率達28.6%[10]，存活的患者需要多種生命支持治療，如抗菌藥物、液體復蘇治療、升壓藥物、預防應激性潰瘍以及吸氧甚至機械通氣等。

膿毒癥患者在炎癥因子刺激下，體內活性氧、補體激活物及自由基大量釋放，內皮細胞穩定性被破壞，同時脂多糖、TNF-α及白細胞介素-1(IL-1)被誘導過度表達，啟動外在凝血途徑，形成微循環血栓[11]。因炎癥風暴及病原微生物介導細胞代謝改變，機體對血管活性物質的敏感性降低，最終發展為多臟器衰竭[12]。

2 維生素C作用機制

維生素C主要通過減弱氧化應激損傷、改善機體微循環以及保護細胞屏障等影響膿毒癥病理過程。

2.1減輕氧化應激反應 維生素C可通過減少超氧根離子(O2-)減弱氧化應激，保護內皮細胞屏障功能，減弱水腫及器官功能障礙[13]。具體影響途徑如下：氮氧化物(nitrogen oxides，NOX)誘導內皮細胞產生活性氧[14]，人體微血管病變時，NOX胞質成分p47phox、p67phox磷酸化使得大量氧氣轉變為活性氧，促進炎性細胞激活，引起膠原蛋白沉積[15]；維生素C阻止NOX激活[16]、抑制人體p47phox基因過度表達[15]，從而減弱氧化應激；活性氧又可使一氧化氮合成酶(iNOS)生成增多[17]，產生過量一氧化氮(NO)，過量NO產生過氧硝酸鹽，過氧硝酸鹽影響線粒體能量代謝，使內皮功能紊亂。有實驗證實，血漿維生素C>10 mmol·L-1對O2-清除作用更強[18]。

2.2改善微循環 維生素C通過抑制細胞黏附分子生成改善微循環，維持血流動力學穩定。氧化應激可刺激內皮細胞表達組織因子和細胞黏附分子[19]，促進白細胞及血小板黏附于血管內皮細胞表面，激活凝血途徑形成微循環栓塞。細胞實驗證實，維生素C可抑制內皮細胞黏附分子表達[20]，從而減輕膿毒癥對微循環的影響。

2.3維持細胞穩態 維生素C可通過減輕氧化應激對內皮細胞損傷，調節核細胞對應激和缺氧反應，多效性協調免疫系統及循環細胞因子穩態[21]。低濃度(0.15 mg·mL-1)維生素C能夠抑制體外金黃色葡萄球菌增殖，抑制幽門螺桿菌生長[22]，同時對形成生物膜的大腸埃希菌具有強大抗菌作用[23]。

3 維生素C對膿毒癥動物模型的影響

既往動物實驗模型證實，給予維生素C治療膿毒癥動物模型，結果從多個方面證實其有益。

動物實驗中，維生素C通過誘導生成血紅素氧化酶-1(heme oxygenase 1，HO-1)，減緩腎臟、肝臟以及肺部損傷，同時減少臟器損傷相關血液生化指標，如丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、乳酸脫氫酶(LDH)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)以及乳酸，及時使用維生素C可有效改善膿毒癥患者的預后[2]。

小鼠膿毒癥模型中[24]，靜脈給予維生素C可以通過抑制過氧化物生成保護微循環血管內皮細胞細胞膜正常的滲透性，減輕細胞水腫，保護蛋白質不被異常磷酸化修飾。

動物實驗膿毒癥模型中，維生素C可改善多器官功能障礙綜合征，減輕缺血-再灌注肺損傷，降低血液丙二醛含量[2]，減輕骨骼肌細胞水腫并減少炎癥細胞浸潤[25]，維生素C還可以改善動物血壓，增加其對血管活性藥物敏感性[1，11]，同時還可以減緩微循環血小板粘附，減輕血液淤滯[12]。

在其他一些缺血-再灌注氧化應激動物實驗中，如一項大鼠心肺復蘇(cardiopulmonary resuscitation，CPR)實驗中，CPR術前或者術后給予維生素C可以明顯減輕心肌細胞脂質過氧化損傷、抑制線粒體腫脹以及細胞凋亡，最終提高CPR成功率[10]。大劑量維生素C可通過降低脂質過氧化和炎癥因子表達減輕小鼠腎毒性[26]，另一項實驗顯示，對肥胖小鼠補充維生素C，可預防肝內脂肪蓄積，改善肝脂肪變性，減少肝細胞線粒體損傷[27]。給予嚴重燒傷患者大劑量維生素C可降低血清丙二醛(MDA)含量[3]，抑制氧化應激反應。在GULO基因敲除小鼠，維生素C可通過增加干擾素產生，表現出抗病毒免疫應答及降低肺部病毒效價[4]。

4 維生素C對膿毒癥患者的影響

膿毒性休克患者體內，通過差異沉降和離心分離分離出單核細胞、粒細胞，二硝基苯肼方法測量維生素C含量，將細胞內維生素C水平與血漿濃度比較，顯示維生素C在單核細胞中的濃度是血漿中的80倍，粒細胞中維生素C濃度是血漿中的25倍。同時發現維生素C在單核細胞和粒細胞中發揮作用最強[28]。臨床對照試驗中，分別予以膿毒性休克組及健康對照組靜脈輸注維生素C 1 g后，與健康受試者相比，膿毒性休克患者體內維生素C濃度迅速降低[29]，提示膿毒性休克患者對維生素C消耗可能增加，聚集在單核細胞和粒細胞中發揮作用[30]。

一項美國新澤西州醫療中心的隨機雙盲試驗中[31]，將137例膿毒癥患者隨機分為治療組及對照組，治療組給予維生素C、氫化可的松、硫胺素(thiamine，HAT)，對照組給予氫化可的松與HAT組合，比較兩組休克緩解時間、膿毒癥相關序貫器官衰竭[sequential(sepsis-related)organ failure assessment，SOFA]評分、降鈣素清除率(procalcitonin clearance，PCT-c)、住院時間(hospital length of stay，LOS)評價維生素C治療效果。結果治療組較對照組SOFA評分下降明顯，差異有統計學意義(P<0.01)，休克緩解時間、PCT-c、LOS時間縮短，而SOFA、PCT-c與膿毒癥器官衰竭和死亡率密切相關，說明補充維生素C可降低患者死亡率。

一項危重癥患者臨床試驗結果顯示，使用維生素C可減少肺部發病率和器官衰竭[32]，縮短重癥監護病房(ICU)機械通氣時間和住院時間[2]，降低一些氧化應激標記物[3]。提高血管活性藥物敏感性，減少液體復蘇需要量，改善組織氣體交換，增加尿量，減輕血管滲漏[5]。維生素C可改善凝血功能、降低出血傾向[33]，此外該藥聯合小劑量三氧化二砷治療難治性多發骨髓瘤也取得滿意療效[34]。

維生素C對其他缺血-再灌注與氧化應激過程，如燒傷、心臟手術等同樣有顯著影響。實驗性動物模型顯示，膿毒癥可導致大量活性氧產生，廣泛內皮、細胞和線粒體損傷，進一步導致進行性器官衰竭。膿毒癥病情發展與維生素C急性缺乏有關[2-3]。在重度燒傷患者的臨床觀察中，靜脈給予維生素C可減少液體需要量，減輕水腫，縮短機械通氣時間[18]。

以上動物實驗及其臨床觀察中，可見維生素C對膿毒癥病理過程有積極影響。但未明確區分出口服與靜脈補充二者治療效果，對劑量、給藥時間與效果也沒有確切關系。研究表明，靜脈給予較大劑量(800 mg·d-1)的維生素C，患者無明顯不適。但給藥時間延長(>8 d)會明顯增加草酸鈣腎結石發病率，5 d內靜脈同劑量給藥未有過此類并發癥的報道[18]。

5 總結

筆者在本文總結了維生素C對膿毒癥的影響。維生素C能夠通過多種途徑預防活性氧誘發的微循環血流障礙，改善血管內皮細胞對縮血管物質的反應性以及減輕器官損傷。維生素C作為膿毒癥的輔助治療仍有諸多問題需要解決，治療效果仍需大量循證醫學的支持，給藥方式是口服還是靜脈補充，給藥時機和劑量仍停留在經驗性用藥方面，對影響膿毒癥病理過程認識不夠全面，在未來的研究中，這些問題的逐漸解決，將為臨床治療膿毒癥提供有意義的指導。