ALDH1、ErbB2表達與上皮性卵巢癌組織臨床病理特征和預后的關系

陳 潔 陳 香 郭艷雪 李佩喆

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，病死率居女性生殖系統惡性腫瘤之首[1]，其中上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)是卵巢癌最常見的類型[2]。因此上皮性卵巢癌的預后預測具有重要臨床意義。乙醛脫氫酶1(ALDH1)是乙醛脫氫酶家族之一，是一種負責細胞內醛類物質脫氫氧化的酶，在多種組織中，特別是腫瘤組織中起重要作用[3]。ErbB2又名Her-2，是膜受體型酪氨酸激酶EGFR家族成員之一，介導細胞增殖、分化及抗凋亡的過程[4]。然而，ALDH1和ErbB2與上皮性卵巢癌患者預后之間的關系尚不清楚。本研究主要檢測ALDH1和ErbB2在上皮性卵巢癌患者組織中的表達，分析兩者與上皮性卵巢癌患者臨床病理特征及預后的關系，為上皮性卵巢癌的預測和預后判定提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018年2月至2019年2月本院收治上皮性卵巢癌手術患者50例。納入標準：①符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南(第四版)》[5]，經病理檢查診斷為上皮性卵巢癌； ② 住院接受標準手術治療；③2周內未使用抗炎藥治療； ④患者簽署自愿受試同意書，患者及其家屬需簽署知情同意書。排除標準：① 精神疾病患者；②合并其他惡性腫瘤患者；③合并其他器官嚴重性病變患者； ④術前有急/慢性感染或嚴重出血證據。

1.2 RT-PCR技術檢測ALDH1、ErbB2表達水平

取腫瘤組織樣本，使用TRIzol RNA試劑盒(購自賽默飛世爾科技有限公司)提取總RNA，紫外分光光度計(上海美譜達公司)檢測總RNA濃度及純度。取2 μg總RNA使用反轉錄試劑盒(賽默飛世爾科技有限公司)進行反轉錄反應。取反轉錄產物進行PCR擴增，用2-ΔΔCt法計算各組基因的相對表達量。

1.3 隨訪

收集患者年齡、性別、腫瘤分化程度、腫瘤最大徑等臨床資料。采用電話及門診或住院復查等方式進行隨訪2年，了解患者生存情況。隨訪時間截止2021年5月。根據隨訪結果將患者分為死亡組(n=40)和生存組(n=10)。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 ALDH1、ErbB2表達與上皮性卵巢癌臨床病理特征的關系

ALDH1表達與患者年齡、腫瘤最大直徑、腫瘤分化程度、淋巴結遠處轉移情況等無相關性(P>0.05)，與FIGO分期等有關(P<0.05)；ErbB2表達與患者年齡、腫瘤最大直徑、腫瘤分化程度等臨床病理特征均無相關性(P>0.05)，與FIGO分期、淋巴結遠處轉移情況等相關(P<0.05)，見表1。

表1 ALDH1、ErbB2表達與上皮性卵巢癌臨床病理特征的關系

2.2 影響上皮性卵巢癌患者預后的單因素分析

單因素分析發現：FIGO分期、淋巴結遠處轉移、ALDH1、ErbB2表達是影響上皮性卵巢癌預后的因素(P<0.05)，見表 2。

表2 影響上皮性卵巢癌患者預后的單因素分析[例

2.3 影響上皮性卵巢癌患者預后的多因素分析

多因素分析顯示：FIGO分期、淋巴結遠處轉移、ALDH1、ErbB2表達是影響上皮性卵巢癌預后的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 影響上皮性卵巢癌患者預后的多因素分析

3 討論

卵巢癌是婦科常見的三大惡性腫瘤，復雜的腫瘤微環境是影響卵巢癌預后的重要因素[6]。有研究證實，慢性炎癥在卵巢癌的發生、發展中起著重要作用，炎癥會造成細胞損傷、氧化應激以及前列腺素升高，通過發生基因突變影響腫瘤的發生發展[7-8]。EOC是世界上最致命的婦科癌癥，通常在晚期被發現[9]。EOC 是一種異質性疾病，具有多種亞型，表現出不同的腫瘤行為，包括形態特征、臨床表現和遺傳背景[10]。鑒于目前對卵巢癌起源的認識不足，關于卵巢癌的診斷和治療均是一項重大的臨床挑戰。盡管卵巢癌亞型之間存在很大差異，但均接受類似的治療：細胞減滅術后進行鉑類化療，總生存率仍較低[11]。因此針對上皮性卵巢癌尋找新的預后指標是目前臨床研究的亟待解決的問題。

醛脫氫酶(ALDH) 超家族有19個蛋白質編碼家族成員，具有不同的組織或發育表達[12]。ALDH1A酶參與視黃酸(RA)的生物合成。通過RA的合成，ALDH1A酶間接調節RA介導的數百個調節正常干細胞增殖和分化基因的轉錄[13]。ALDH酶在癌癥中也有作用。ALDHs通過直接藥物代謝和調節活性氧來介導化療耐藥[14]。有研究表明ALDH1A1或ALDH1A3敲低會增加卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌和肺癌的化學敏感性[15]。ALDH1已被用于識別各種組織中的正常干細胞或祖細胞[16]。最近有研究報道ALDH1-bright (ALDH1 br)細胞在各種類型的實體瘤中具有癌癥干細胞特性，包括乳腺癌、結腸癌、前列腺癌和肺癌[17]。然而ALDH1表達在人類卵巢癌中的作用仍然難以捉摸。ErbB2基因編碼185 kD的跨膜糖蛋白，屬于表皮生長因子受體(EGFR)家族，具有內在的酪氨酸激酶活性[18]。當ErbB2受體與其同源配體結合時，ErbB2受體可以介導所有ErbB受體家族成員(EGFR、ErbB3、ErbB4)的信號轉導[19]。因此，ErbB2受體可以介導所有ErbB受體的橫向信號轉導[20]。此外，ErbB2受體可以參與由任何ErbB受體家族成員控制的多種重要功能的調節，例如細胞生長、分化和細胞凋亡[21]。有研究發現卵巢癌組織中ErbB2蛋白過表達率為27.3%，多因素分析ErbB2蛋白過表達與疾病進展及死亡相關[22]。本研究中組織ALDH1表達與FIGO分期等有統計學差異；組織ErbB2表達與FIGO分期、淋巴結遠處轉移情況等有統計學差異。提示ALDH1、ErbB2可能作為一種致癌基因參與胃癌進展。本研究中多因素分析顯示FIGO分期、淋巴結遠處轉移、ALDH1、ErbB2表達是影響上皮性卵巢癌預后的獨立危險因素。提示ALDH1、ErbB2有潛力成為預測上皮性卵巢癌患者預后的生物標志物，但其中具體作用機制尚不明確，潛在的原因還需進一步試驗數據來驗證。

綜上所述，上皮性卵巢癌組織中ALDH1、ErbB2與臨床病理特征有關，ALDH1、ErbB2表達可作為預測上皮性卵巢癌患者預后的生物標志物，具有重要的臨床意義。但本研究中的研究對象規模較小，未進行深入研究，是否能成為上皮性卵巢癌預后的生物學標志物，還需要在今后的研究中擴大樣本量以及研究范圍，以此完善實驗結果，確保其準確性，為新的腫瘤標志物應用于臨床提供參考依據。