顱磁刺激聯(lián)合艾司唑侖治療腦卒中睡眠障礙

肖 英，閆麗敏，陳 斌

（海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海口 570311）

腦卒中是由腦部血管破裂或血管阻塞，導(dǎo)致血液流通障礙引起腦組織損傷的一種突發(fā)性疾病，具有較高致殘率及死亡率，睡眠障礙是腦卒中后常見并發(fā)癥之一，可影響腦卒中患者認(rèn)知功能恢復(fù)，甚至提高預(yù)后卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險[1]。經(jīng)顱磁刺激（TMS)是一項新型腦科學(xué)技術(shù)，其利用脈沖磁場對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞膜動作電位變化，改變腦內(nèi)代謝及神經(jīng)細(xì)胞活動。臨床研究[2-3]證實(shí)，其在精神類疾病治療及促進(jìn)卒中患者預(yù)后恢復(fù)效果顯著，并對抑郁患者睡眠障礙的改善具有積極作用。本研究采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合艾司唑侖治療缺血型腦卒中后患者睡眠障礙，觀察其療效及對認(rèn)知功能與血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018年1月－2020年1月住院的缺血性腦卒中后伴發(fā)睡眠障礙患者90例為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)表法分為研究組、對照A組、對照B組，各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合中華醫(yī)學(xué)會制定的《各類腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；均符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第五版（DSM-V）中關(guān)于睡眠障礙-失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分≥10分，失眠嚴(yán)重程度指數(shù)≥15分；發(fā)病至入組治療≤7 d；患者及家屬知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦卒中發(fā)生前已經(jīng)存在睡眠障礙及近期已參與其他睡眠障礙治療；合并帕金森、阿爾茲海默癥等嚴(yán)重神經(jīng)類疾病患者；合并精神疾病及溝通障礙者；合并嚴(yán)重心肺等重要器官功能障礙；體內(nèi)有金屬類植入設(shè)備（心臟起搏器、電子耳蝸、內(nèi)置泵、人工心臟金屬瓣膜等）者。3組性別、年齡、病程、吸煙史、糖尿病史、高血壓史及腦梗死部位等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 基礎(chǔ)病治療 受試患者均進(jìn)行基礎(chǔ)病治療，包括基礎(chǔ)藥物治療及常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練。基礎(chǔ)藥物治療參考《腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作的二級預(yù)防指南核心內(nèi)容（2014年AHA/ASA版）》[7]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，給予擴(kuò)張血管、降低顱內(nèi)壓力、糾正水電解質(zhì)平衡、改善腦細(xì)胞代謝等的活化治療，同時控制患者血壓、血糖及其他并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險；康復(fù)治療根據(jù)患者恢復(fù)情況，對語言吞咽、矯形器訓(xùn)練、物理治療等，加快患者身體機(jī)能恢復(fù)。

1.2.2 睡眠障礙治療 對照A組增加服用艾司唑侖治療+假rTMS治療（與rTMS患者操作均相同，但不通電）；對照B組增加重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）治療+安慰劑服用（與艾司唑侖的外觀、氣味等基本一致、無藥物作用的淀粉制劑）；研究組采用rTMS+艾司唑侖聯(lián)合治療。艾司唑侖睡前服（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準(zhǔn)字H33020353），每次1 mg，每日1次，連續(xù)服用2周。rTMS治療：選用武漢依瑞德公司生產(chǎn)的CCY-I型顱磁刺激儀。治療前囑患者摘去身上金屬物品，帶好耳塞，并取正坐位，全身放松，放空大腦并保持清醒。醫(yī)生根據(jù)國際腦電電極系統(tǒng)定位標(biāo)準(zhǔn)，將8字形磁刺激線圈放置于與顱骨表面相切相位，對背外側(cè)前額葉皮質(zhì)及頂枕區(qū)域逐步刺激，頻率1 Hz，磁場強(qiáng)度120%運(yùn)動閾值，每次30 min，每日1次，連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1）3組治療前后，用睡眠腦電圖（PSG）8 h（1夜）監(jiān)測，記錄快動眼睡眠（REM）與非快動眼睡眠（NREM）四個階段時間、覺醒時間（ATA）、覺醒次數(shù)（AT）、睡眠效率（SE）及總睡眠時間（TST）；2）記錄患者睡眠過程中血壓、血氧飽和度（SaO2）及最長呼吸暫停時間；3）3組治療前后，采用簡易精神狀態(tài)評價量表（MMSE）從時間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、延遲記憶、注意力及計算力、語言能力及視空間七個方面評價患者的認(rèn)知功能；4）3組治療前后采集空腹靜脈血3 mL，3 500 r·min-1離心10 min取上清液，置-80℃保存，于24 h內(nèi)檢測血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平；5）同步觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以百分率（%）表示，χ2檢驗(yàn)；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析，組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 3組治療前后睡眠障礙情況比較

見表1。

表1 3組治療前后睡眠障礙情況比較（±s，n= 30）

表1 3組治療前后睡眠障礙情況比較（±s，n= 30）

注：與對照A組比較，# P＜0.05；與對照B組比較，△P＜0.05；與治療前比較，▲P＜0.05

組別 時間 REM占總睡眠時間/%NREM（III & IV）占總睡眠時間/% ATA/min AT/次 SE/%研究組 治療前 10.98±1.09 3.37±1.01 74.42±18.77 3.17±1.01 70.03±8.06治療后 22.37±6.67#△▲ 14.56±4.44#△▲ 34.42±11.23#△▲ 1.54±0.25#△▲ 83.31±10.15#△▲對照A組 治療前 11.04±1.13 3.24±0.97 73.96±16.28 3.19±1.09 68.32±6.67治療后 16.41±4.46▲ 10.34±3.27▲ 49.15±15.06▲ 2.59±1.14▲ 72.06±7.19▲對照B組 治療前 11.10±1.26 3.55±1.12 75.01±17.33 3.21±1.06 69.18±9.32治療后 18.23±5.08▲ 11.79±4.21▲ 41.24±13.17▲ 2.03±0.61▲ 77.33±10.04▲組別 時間 TST/h 血壓/mm Hg 最低SaO2/% 最長呼吸暫停時間/s研究組 治療前 3.12±1.33 114.31±23.01 62.01±11.31 37.09±12.30治療后 5.77±1.41#△▲ 92.07±11.54#△▲ 78.52±12.36#▲ 7.76±2.18#▲對照A組 治療前 3.07±1.11 115.03±24.07 61.39±13.00 38.17±13.09治療后 4.08±1.34▲ 103.66±15.37▲ 68.78±14.77▲ 20.47±6.31▲對照B組 治療前 3.09±1.16 114.75±25.17 61.26±13.42 37.91±12.66治療后 5.00±1.46▲ 99.12±13.09▲ 76.21±12.73▲ 8.25±3.11▲

2.2 3組治療前后認(rèn)知功能及血清BDNF水平比較

見表2。

表2 3組治療前后認(rèn)知功能及血清BDNF水平比較（±s，n= 30）

表2 3組治療前后認(rèn)知功能及血清BDNF水平比較（±s，n= 30）

注：與其他組比較，# P＜0.05；與對照A組比較 ，△P＜0.05；與治療前比較，▲P＜0.05

組別 時間 時間定向力 地點(diǎn)定向力 即刻記憶 延遲記憶 注意力研究組 治療前 1.12±0.33 1.12±0.13 1.07±0.20 1.10±0.15 1.31±0.21治療后 2.41±0.63#▲ 2.50±0.37#▲ 2.57±0.41#▲ 2.46±0.51#▲ 2.54±0.38#▲對照A組 治療前 1.09±0.21 1.20±0.28 1.11±0.21 1.13±0.20 1.35±0.26治療后 1.47±0.38▲ 1.72±0.29▲ 1.84±0.37▲ 1.88±0.14▲ 1.76±0.22▲對照B組 治療前 1.10±0.30 1.18±0.21 1.06±0.11 1.18±0.20 1.30±030治療后 2.00±0.45△▲ 2.23±0.47△▲ 2.10±0.31△▲ 2.11±0.24△▲ 2.09±0.2△▲組別 時間 計算力 語言能力 視空間力 MMSE總分 BDNF/（ng·mL-1）研究組 治療前 1.12±0.11 3.41±1.10 3.52±1.06 14.27±3.28 23.76±5.34治療后 2.50±0.40#▲ 5.66±1.17#▲ 5.69±1.08#▲ 26.39±7.77#▲ 44.25±11.75#▲對照A組 治療前 1.18±0.13 3.25±1.11 3.64±1.14 14.79±3.37 24.01±5.17治療后 1.81±0.26▲ 3.89±1.28▲ 4.36±1.44▲ 17.36±4.08▲ 31.79±9.53▲對照B組 治療前 1.20±0.18 3.40±1.23 3.61±1.27 14.87±3.21 24.09±6.08治療后 2.04±0.30△▲ 5.01±1.21△▲ 5.06±1.24△▲ 21.98±6.22△▲ 38.19±11.4△▲

2.3 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率3.33%（頭痛1例）與對照A組13.33%（嗜睡1例，低血壓1例，呼吸抑制1例）及對照B組3.33%（頭痛1例）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 1.69，P= 0.43）。

3 討論

研究[5]認(rèn)為，腦卒中約80%幸存患者伴有不同程度的功能性障礙，以睡眠及認(rèn)知功能障礙常見。卒中后睡眠障礙（PSSD）使患者睡眠質(zhì)量下降、睡眠時間及節(jié)律紊亂，還可能促進(jìn)糖尿病、高血壓等誘導(dǎo)卒中復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)疾病進(jìn)程，增加不良預(yù)后風(fēng)險。卒中患者認(rèn)知功能損害與腦組織缺血、缺氧導(dǎo)致大腦額葉及海馬等組織受損有關(guān)，睡眠障礙是其重要的影響因素。睡眠行為的主要監(jiān)管區(qū)域在下丘腦及腦干，下丘腦前部視交叉上核是睡眠的主要驅(qū)動位點(diǎn)，其通過神經(jīng)連接和共享環(huán)路重疊的相互作用，參與記憶、情緒、認(rèn)知功能等復(fù)雜的腦內(nèi)行為[6]。睡眠參與包括組織功能恢復(fù)、腦內(nèi)代謝垃圾清除、神經(jīng)遞質(zhì)分泌等多重生理過程。PSSD發(fā)生后，大腦清除毒素的能力下降，褪黑素分泌異常使晝夜節(jié)律失常，加重海馬功能損害；睡眠不足加速炎癥反應(yīng)及神經(jīng)破壞，促進(jìn)腦神經(jīng)退行性病變進(jìn)程，加重認(rèn)知損害程度；腦卒中發(fā)生后，由于相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞的大量缺失或功能異常，使神經(jīng)遞質(zhì)異常分泌，如BDNF水平的極速下降，繼而誘發(fā)患者抑郁表現(xiàn)，促進(jìn)PSSSD的臨床癥狀[7]。故腦卒中后睡眠障礙治療有助于認(rèn)知功能修復(fù)，對患者積極主動參與預(yù)后恢復(fù)有良好的促進(jìn)作用。

TMS是一種新型無創(chuàng)、安全、有效的磁刺激技術(shù)，廣泛應(yīng)用于疾病的診斷、科研等方面，其可以穿過皮膚、組織及骨骼，通過改變腦神經(jīng)中生物電流的閾值，而引起機(jī)體的一系列生理生化反應(yīng)[8]。經(jīng)顱磁刺激通過低頻（≤1 Hz）抑制、高頻（≥5 Hz）促進(jìn)大腦皮層的興奮程度而產(chǎn)生不同治療效果。研究[9-10]顯示，rTMS可有效改善腦卒中患者運(yùn)動功能、認(rèn)知水平及睡眠狀態(tài)，其通過對患者大腦進(jìn)行重復(fù)且規(guī)律的顱磁刺激，使紊亂的神經(jīng)元電活動恢復(fù)至同步震蕩狀態(tài)；局部感應(yīng)電流誘發(fā)類睡眠慢波，改善睡眠節(jié)律；外磁場誘導(dǎo)的激發(fā)電流，促進(jìn)BDNF等與睡眠及認(rèn)知相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，促進(jìn)參與睡眠過程即刻基因表達(dá)；調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌水平，改善睡眠障礙癥狀[11]。本研究通過觀察90例缺血型腦卒中伴發(fā)睡眠障礙應(yīng)用rTMS治療發(fā)現(xiàn)，治療前后患者睡眠障礙癥狀顯著改善，對認(rèn)知水平及血清BDNF的水平的恢復(fù)均有積極的促進(jìn)作用，且藥物與rTMS聯(lián)合治療效果更佳。本研究樣本量較少且未對梗死部位做分類性研究，其有待結(jié)合進(jìn)一步試驗(yàn)行深入驗(yàn)證。