住院患者靜注人免疫球蛋白超說明書用藥的循證評價

曹曄，駱從艷，孫哲，馮新奧，王海瀅，龐寧，劉芳*

1 北京大學第三醫院藥劑科，北京 100191；2新疆維吾爾自治區克拉瑪依市第二人民醫院藥劑科，克拉瑪依 834009

靜注人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）是從大量健康人群混合血漿中純化而來的血液制品，具有免疫調節和免疫替代的雙重治療作用，經靜脈注射后，能迅速提高患者血液中的免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）水平，增強機體的抗感染能力和免疫調節水平[1]。作為血液制品，由于血漿來源短缺，以及預防經血液途徑傳播疾病的管理要求，應嚴格管控IVIg。近年來，IVIg在臨床的應用范圍不斷擴大[2]，而目前國內尚無IVIg相關的循證用藥指南。超說明書用藥可能會引發藥品安全性、有效性以及醫療責任等問題，本研究對本院住院患者應用IVIg的超說明書用藥情況進行調查，收集和整理循證醫學證據，評價用藥的合理性，為臨床合理應用IVIg提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 病例資料收集

通過電子病歷系統，回顧性檢索本院2018年1月～2020年12月應用IVIg的住院患者病歷。采用Microsoft Excel軟件收集并記錄患者的基本信息（姓名、年齡、體重）、臨床診斷、用藥原因、用藥方案（用法、劑量、溶媒、療程等），并計算其構成比。

1.2 超說明書用藥篩選

以國家藥品監督管理局批準的靜注人免疫球蛋白（pH4）（成都蓉生藥業有限責任公司）藥品說明書（修改日期2020年12月30日）為參考依據。篩選符合說明書明確列出的適應癥的病歷：原發性免疫球蛋白G缺陷癥、重癥感染、新生兒敗血癥、嬰幼兒毛細支氣管炎、原發性血小板減少性紫癜、川崎病，判定為符合藥品說明書適應癥；否則，判定為超說明書用藥。再從用法用量、療程、溶媒等方面進行病歷篩選，判斷其是否符合藥品說明書；若不符合，也判定為超說明書用藥。

1.3 超說明書用藥的循證評價

1.3.1 國外說明書查詢

查詢FDA、EMA藥品說明書，核對病歷是否符合FDA、EMA說明書適應癥。如不符合，則進一步對超說明書應用IVIg病例的用藥方案進行證據檢索，評價其是否有循證醫學證據支持。

1.3.2 循證醫學證據查詢

按照《超說明書用藥循證評價規范》推薦的方法[3]，查閱Micromedex數據庫進行Thomson分級。若系統已收錄IVIg的某種超說明書用藥，則直接引用；若未收錄，則通過查閱PubMed、Embase、中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文摘數據庫，按照證據級別由高到低，依次獲得超說明書用藥目錄[4]、國際及國家級權威學協會或組織發布的診療規范、臨床診療指南、系統評價/Meta分析、隨機對照研究、隊列研究和病例對照研究（獲得高等級的研究證據后，則不再繼續檢索低等級證據），然后再進行Thomson分級評價。搜索的關鍵詞是人免疫球蛋白、丙種球蛋白、丙球、intravenous immunoglobulin、gammaglobulin和相應疾病診斷的中英文。

1.3.3 證據分級

對于Micromedex數據庫中可檢索到的IVIg應用，按照Thomson證據等級，證據強度由強到弱分別為高證據等級（A類）、中證據等級（B類）、低證據等級（C類）和無證據（見表1）。把符合FDA、EMA說明書、超說明書用藥目錄或相關疾病指南最高等級推薦等情況也作為A類證據。

表1 證據等級分類

2 結果

2.1 基本情況

2018年1月～2020年12月本院住院患者應用IVIg的病例共204例，超說明書用藥共160例（78.43%）。其中超適應癥用藥125例（78.13%），超劑量用藥17例（10.62%），超療程用藥18例（11.25%），無溶媒選擇不合理情況。患者的基本情況見表2。

表2 超說明書用藥病例的基本情況

2.2 超說明書用藥分類

160例超說明書用藥中，有125例為超適應癥用藥（見表3）。符合FDA說明書適應癥的有40例（32.0%），其中預防血液惡性腫瘤的細菌感染38例（30.4%）。符合EMA說明書適應癥的有2例（1.6%），為格林-巴利綜合征。

表3 超適應癥用藥情況

有17例超劑量用藥，18例超療程用藥，二者中占比較高的均為重癥感染，分別為12例（70.59%）和17例（94.44%），見表4。我國的藥品說明書規定給予IVIg，重癥感染者按每日200～300mg/kg體重劑量給予IVIg，連續使用2～3天。而12例超劑量用藥中，6例為劑量不足，6例為劑量偏高；17例超療程用藥中，1例使用4天，12例使用5天，4例使用6天。

表4 超劑量和超療程用藥情況

2.3 超說明書用藥的循證評價

對160例超說明書應用IVIg的用藥原因進行分析，并對檢索到的相關證據進行分級，見表5。56例（35.0%）為低證據等級（見表6）；35例（21.9%）適應癥符合說明書，但用法用量或療程超說明書，通過各數據庫文獻檢索，其中有33例（20.7%）未檢索到上述超用法用量及療程的相關研究證據，故判定為無證據。160例超說明書用藥循證評價流程圖，見圖1。

表5 超說明書用藥的循證等級分布情況

表6 低證據等級（C類）IVIg的應用 n=56

圖1 超說明書用藥循證評價流程圖

3 討論

3.1 超說明書用藥比例較高的原因分析

我國IVIg適應癥包括：①原發性免疫球蛋白缺乏癥，如X聯鎖低免疫球蛋白血癥，常見變異性免疫缺陷病，免疫球蛋白G亞型缺陷病等。②繼發性免疫球蛋白缺陷病，如重癥感染，新生兒敗血癥等。③自身免疫性疾病，如原發性血小板減少性紫癜，川崎病。FDA批準的適應癥包括[5]：① 預防低丙種球蛋白血癥和/或B細胞慢性淋巴細胞白血病相關的復發性細菌感染。② 皮肌炎。③ 甲型肝炎，預防用藥。④ 慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病。⑤ 川崎病。⑥ 麻疹。⑦ 多傳導阻滯運動神經病變。⑧ 暴露后預防妊娠風疹。⑨ 原發性免疫缺陷病。⑩ 特發性血小板減少性紫癜。水痘，水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白不可獲得時作為替代等。EMA批準的適應癥包括[16]：① 原發性免疫缺陷病。② 繼發性免疫缺陷病。③ 原發性免疫性血小板減少癥。④ 格林-巴利綜合征。⑤ 川崎病。⑥ 慢性炎性脫髓鞘性多發神經根神經病。⑦ 多灶性運動神經病。

本研究發現，本院IVIg超說明書用藥比例較高（78.43%），涉及的科室也比較廣泛。預防血液惡性腫瘤的細菌感染占比最高（23.75%），此適應癥在FDA說明書適應癥中。此外，2007年加拿大發布的《關于靜脈注射免疫球蛋白治療血液病的使用指南》[6]建議靜脈注射免疫球蛋白0.4g/kg每3周1次，每4～6個月重新評估，作為預防成人血液惡性腫瘤患者細菌感染的合理選擇；張宏亮等[17]對IVIg臨床指南進行了系統評價，也推薦了此適應癥。在Micromedex數據庫中，用于預防血液惡性腫瘤的細菌感染的證據強度為A級。與之相比，我國2020版IVIg藥品說明書適應癥有“繼發性免疫球蛋白缺陷病，如重癥感染”，但沒有明確界定“預防血液惡性腫瘤的細菌感染”這一適應癥，導致此超說明書用藥比例較高。此外，在本研究中發現的超說明書用藥中，符合FDA說明書適應癥有40例，符合EMA說明書適應癥有2例。這也提示了我國藥品說明書的適應癥描述不夠清晰，是導致超說明書用藥較多的原因之一。

3.2 低證據和無證據等級的超說明書用藥相關問題

藥品說明書是具有法律效力的醫療文書，超說明書用藥給醫務人員帶來一定職業風險，并且患者也承擔著使用風險[18]。IVIg超說明書使用中，低證據等級用藥56例（35.0%），無證據等級用藥33例（20.7%）。其中用于術后抗感染與增強免疫是基于IVIg的藥理作用，但臨床實踐中，這2種情況應用IVIg不僅不能增加抗感染效果，還可能加重患者病情。因為頻繁使用IVIg可能抑制抗體產生[19]，同時還增加了潛在的安全風險。藥物的療效與藥物的正確使用密切相關，劑量不足導致治療效果差；劑量過高、療程過長，同樣可能抑制抗體的產生并增加不良反應的發生率[19]。此外，國內外藥品說明書中，都有對于IVIg的黑框警告。我國說明書中提示：因原料來自人血，雖然對原料血漿進行了相關病原體的篩查，并在生產工藝中加入了去除和滅活病毒的措施，但理論上仍存在傳播某些已知和未知病原體的潛在風險[20]；FDA黑框警告中也提示使用免疫球蛋白產品可能會導致血栓、腎功能不全、急性腎功能衰竭、滲透性腎病和死亡[21]。在經濟性方面，IVIg屬于資源短缺的血液制品，價格昂貴，且未納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，會增加患者的住院費用。隨著國家醫保相關政策的調整，醫保支付制度從按照項目付費改為按疾病診斷相關分類（diagnosis related groups，DRGs）病種付費，藥品已成為醫院的真實成本[22]，過度使用IVIg不利于控制藥品費用。

3.3 對IVIg超說明書用藥的建議及改進措施

2022年3月，新修訂的《中華人民共和國醫師法》正式實施，其中首次將藥品說明書中未明確但具有循證醫學證據的藥品用法寫入法律，為其在臨床中的應用提供了法律保障[23]。但《中華人民共和國醫師法》中也要求醫療機構建立超說明書用藥管理制度，對醫師處方、用藥醫囑的適宜性進行審核，嚴格規范醫師用藥行為。

結合本研究結果，筆者對IVIg超說明書用藥提出了一些建議：① 醫生應充分掌握IVIg的作用機制，權衡用藥利弊。② 醫療機構應對循證醫學證據較充分的超說明書用藥進行備案，并且在超說明書用藥時，告知患者及家屬超藥品說明書用藥的利弊，讓患者及家屬了解并簽署知情同意書，且在使用過程中還應嚴密監測藥品不良反應。對于缺乏循證醫學證據的超說明書用藥，應限制使用。③ 應加快循證藥學專業人才的培養，定期進行專項點評，在循證實踐中提升藥學服務與審方水平，發現并干預無證據的超說明書用藥，促進合理用藥[24]。④ 目前雖有一些超說明書用藥目錄，例如廣東省藥學會發布的《超藥品說明書用藥目錄》（2021年版）[4]只納入了一項IVIg超說明書用藥。我國藥品說明書對適應癥的描述比較寬泛，不夠清晰，而學術機構和專業協會是規范超說明書用藥和提供證據的主力軍，應組織針對缺乏證據而又廣泛使用的超說明書用藥進行多中心研究，建議建立IVIg的超說明書用藥目錄和相關指南。⑤ 在無可替代的藥品或療法時，需要全方面權衡患者的獲益和風險，如涉及 IVIg超說明書用藥[25]，也應采用推薦的用藥方案和療程。

3.4 本研究的局限性

① 我國 IVIg 藥品說明書中的適應癥“重癥感染”在各指南中并未提及，重癥感染的界定比較模糊，尚缺乏統一的標準[26]，本研究將重癥肺炎、膿毒癥、菌血癥、感染中毒性休克納入重癥感染的范圍，存在一定的主觀性。② 本研究只搜索了PubMed和Embase 2個外文數據庫，一些超說明書用藥證據可能未被數據庫收錄；而且僅納入了中英文2個語種，一些研究證據可能以其他語種發表而未檢索到。③ 本研究為單中心研究，無法全面收集IVIg超說明書用藥。盡管如此，本研究仍在一定程度上反映了目前IVIg超說明書用藥的現狀。

綜上，本院IVIg超說明書用藥比例較高，且部分超說明書用藥為低證據等級或無證據等級。本院應加強對IVIg超說明書用藥的管理，如有條件，應對低證據等級或無證據用藥開展多中心、大樣本、高質量的隨機對照研究，為臨床合理用藥提供參考。