76例碘克沙醇致不良反應報告分析

張強，李曉莉，張曉方

河南中醫藥大學第一附屬醫院，鄭州 450001

碘克沙醇為第3代非離子型二聚體的等滲性碘對比劑，廣泛用于臨床介入放射學操作。碘克沙醇相關不良反應（adverse drug reaction，ADR）主要為過敏反應，且大多較輕微，但患者仍有較小幾率會發生休克、血壓急劇變化等嚴重ADR。因此，本研究通過文獻檢索及收集本院藥品不良反應上報系統中的案例報道，分析碘克沙醇致ADR的特點，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

查閱本院藥品不良反應上報系統，收集所有關于碘克沙醇致ADR的患者信息，時間為數據庫建庫至2021年6月30日。在中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普中文科技期刊全文數據庫，以“碘克沙醇”“不良反應”為關鍵詞進行檢索；在PubMed數據庫，以“iodixanol”“drug-related side effects and adverse reactions” 為關鍵詞進行檢索。通過文獻追溯進一步補充文獻，檢索時間為數據庫建庫至2021年6月30日。由2位研究者獨立進行文獻篩選，交叉核對后選定納入分析的文獻，遇到分歧時進行討論。納入標準：① 作者判定ADR與碘克沙醇相關的文獻。② 患者基本信息、臨床表現及治療等資料相對完整的文獻。③ 語種限漢語和英語的文獻。排除標準：① 非病例報告類文獻。② 重復發表或含重復病例的文獻。③ 臨床資料不完整的文獻。

根據《碘對比劑血管造影應用相關不良反應中國專家共識》[1]，碘克沙醇導致的急性ADR發生于注射后1h內；遲發性ADR發生于注射后1h～1周內；晚遲發性ADR發生于注射1周后。根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》第六十三條規定，嚴重的ADR是指因服用藥品引起以下損害情形之一的反應：① 導致死亡。② 危及生命。③ 致癌、致畸、致出生缺陷。④ 導致顯著的或永久的人體傷殘或器官功能的損傷。⑤ 導致住院或住院時間延長。⑥ 導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述情況的。

1.2 研究方法

采用Excel 2016軟件對患者年齡、性別、ADR發生時間、ADR累及系統/器官和主要臨床表現、治療與轉歸等信息進行統計分析。

2 結果

2.1 年齡與性別分布情況

收集到關于碘克沙醇致ADR的相關文獻42篇[2-43]，共涉及59例患者；收集本院藥品不良反應上報系統中的17例患者，共計76例。其中，男性42例（55.26%），女性34例（44.74%）；年齡30～85歲，平均年齡（59.4±13.5）歲。具體見表1。

表1 碘克沙醇致ADR患者年齡與性別分布 n（%）

2.2 ADR發生時間

76例患者中，55例（72.37%）發生遲發性ADR，20例（26.32%）發生急性ADR，1例發生時間未詳細描述，無患者發生晚遲發性ADR。其中，時間最短者為推注給藥時即刻發生，時間最長者在用藥后4天發生ADR；危及生命的ADR（如過敏性休克）主要發生在用藥后1h內。1例74歲女性患者在行經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術中使用碘克沙醇，第4天發生剝脫性皮炎，采用地塞米松磷酸鈉注射液靜脈滴注、爐甘石洗劑外用治療2周后好轉；1例69歲男性患者行全腦血管造影術后第4天發生急性腎衰竭，經藥物治療和3次連續性腎臟替代治療2周后好轉。

2.3 ADR累及系統/器官及主要臨床表現

76例患者共涉及臨床表現82例次，其中皮膚及其附件系統損害最為常見（44例次，53.66%），全身性損害（13例次，15.85%）、神經及視覺系統損害（11例次，13.41%）次之，具體見表2。

表2 碘克沙醇致ADR累及系統/器官及主要臨床表現

2.4 ADR的嚴重程度

本研究所納入分析的病例均評價為嚴重的ADR報告，其中主要為導致住院時間延長（50例，65.79%）和危及生命（21例，27.63%）。

2.5 ADR的治療與轉歸

76例患者中，除1例過敏性休克致死亡外，其余患者經停藥、藥物治療及對癥治療后均好轉或痊愈出院，其中藥物治療包括糖皮質激素類藥物（地塞米松、甲潑尼龍、氫化可的松）聯合抗組胺藥物（氯雷他定、苯海拉明）等。需要注意的是，碘克沙醇導致嚴重性腎損傷時，可根據需要采用連續性腎臟替代療法[16，25]。

3 討論

3.1 碘克沙醇致ADR累及系統/器官及主要臨床表現

碘克沙醇致ADR累及系統/器官以皮膚及其附件損害最為常見（44例次，53.66%），臨床表現大多為皮疹、瘙癢、皮膚潮紅及黏膜水腫等，癥狀較為輕微，與既往報道結果一致[44]。但本研究中仍有9例患者臨床癥狀較為嚴重，包括4例急性泛發性發疹性膿皰病、2例剝脫性皮炎、1例重癥多形紅斑型藥疹、1例生殖器皰疹、1例大皰性固定性藥疹，醫務人員應加強用藥監測，提高警惕。

碘克沙醇導致的全身性損害以過敏性休克最為嚴重，應引起高度重視。本研究中有9例患者發生過敏性休克，其中1例最終死亡。碘克沙醇致過敏性休克的機制可能是由于肥大細胞和嗜堿性粒細胞等炎癥細胞大量釋放組胺等炎癥介質，使血管通透性增加、支氣管痙攣，血管中的液體迅速滲透到血管外組織，引起皮膚水腫、喉頭水腫、肺水腫，全身血容量驟降，導致血壓下降[41]。

此外，1例患者使用碘克沙醇后發生Kounis綜合征。Kounis綜合征的主要臨床表現為冠狀動脈痙攣、急性心肌梗死和支架內血栓形成，伴有嗜酸性粒細胞和/或肥大細胞浸潤，其發病機制可能為過敏反應引起炎癥介質合成、釋放，從而導致周圍血管擴張、血壓降低、冠狀動脈血流下降、心律失常、冠脈痙攣、冠脈粥樣斑塊糜爛、破裂或冠脈支架內血栓形成。Kounis綜合征通常由藥物、食物、環境或者其他誘因引起，對比劑、解熱鎮痛藥物等是致其發生的主要藥物因素[45]，提示臨床中不能輕易忽視或漏診由碘克沙醇引起的超敏反應，防止其進一步引發Kounis綜合征。

3.2 碘克沙醇致ADR的發生時間

本研究中，55例（72.37%）患者發生遲發性ADR，與杭州市藥品與醫療器械不良反應監測中心對碘克沙醇致ADR特點分析的結果相符[46]。此外，有57例（75.00%）發生于0～24h，因此建議臨床在進行用藥監護時，可適當延長監護時間至24h，密切觀察患者狀況，一旦出現ADR，及時處理。

3.3 碘克沙醇致ADR的預防和處理

本研究中，共有2例患者在使用碘克沙醇前進行了碘過敏試驗，結果均為陰性但仍然發生了過敏性休克。該結果提示，碘過敏試驗對碘克沙醇致ADR的預防價值仍需進一步驗證。此外，《碘對比劑使用指南》（第2版）[47]以及《碘對比劑血管造影應用相關不良反應中國專家共識》[1]中提到，原則上不推薦進行碘對比劑過敏試驗，因為碘對比劑過敏試驗沒有預測過敏樣ADR發生的價值，甚至其本身也可能導致嚴重ADR的發生[48]。

建議臨床使用碘克沙醇前將其加熱至37oC，以提高患者的局部耐受性、降低ADR發生率。此外，用藥前6～12h和用藥后12～24h內均給予等滲氯化鈉注射液或碳酸氫鈉注射液進行水化，可降低血液黏滯度和滲透性，增加腎血流量，同時能抑制腎素-血管緊張素系統的活性，有效預防腎毒性[1，47]。本研究中，有3例患者發生對比劑腎病，其中1例術前和術后均未給予水化而發生了急性腎衰竭、1例術前未給予水化治療而引起急性腎衰竭、1例給予氯化鈉注射液充分水化后仍出現急性腎功能損傷，這可能與該患者造影劑用量較大、高齡、合并糖尿病、術前術后未停用二甲雙胍等因素有關。二甲雙胍在體內大部分以原形經腎臟排泄，與碘克沙醇主要排泄途徑一致，可能會加重碘克沙醇導致的急性腎小管壞死。因此，歐洲泌尿生殖放射學會建議，腎功能不全患者造影前后48h內應停用二甲雙胍[49]。

綜上，碘克沙醇致ADR累及系統/器官廣泛，且部分嚴重程度較高甚至危及生命，臨床應引起高度重視，加強用藥監測。建議將碘克沙醇加熱至37oC以使其充分水化，減少ADR的發生，且適當延長用藥監護時間至24h，做到早發現、早治療。