ki-67指數和術前激素水平與垂體腺瘤侵襲性的相關性研究

王 睿，王海霞，田繼輝，陳鵬飛，王鵬遠，池亞奇

(1.自貢市第一人民醫院神經外科，四川 自貢 643099；2.寧夏醫科大學臨床醫學院，寧夏 銀川 750004；3.寧夏醫科大學總醫院神經外科，寧夏 銀川 750004)

垂體腺瘤(PA)是一種常見的顱內腫瘤[1]。隨著影像學、病理學的發展，PA的發現逐漸增多，診斷的準確率也有顯著提高。PA主要起源于腺垂體，絕大多數為良性，但有少部分具有侵襲性[2]。因此，正確識別和診斷侵襲性PA對患者的早期治療及預后有重要意義。有文獻提出ki-67指數可作為判斷腫瘤侵襲性的指標之一[3-5]。對于侵襲性垂體腺瘤(IPA)的進展往往伴隨著內分泌激素的變化及相關臨床表現，術前激素水平也可能是IPA進展的標志物[6-9]。目前，尚少見明確的臨床分子標志物可提示PA的侵襲性。本研究擬通過分析術前激素水平和病理免疫組織化學ki-67指數與PA侵襲性的關系，旨在探討IPA侵襲性的預測因子。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 回顧性分析寧夏醫科大學總醫院神經外科2015年7月至2020年8月行手術治療的185例PA患者的臨床資料，其中男99例，女86例；年齡16～78歲，平均(50.36±12.281)歲。納入標準:(1)符合臨床PA診斷標準[5]且術后病理診斷為PA；(2)術前完善垂體增強核磁共振成像(MRI)及相關激素測定[包括血清生長激素(GH)、泌乳素(PRL)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、促卵泡生成激素(FSH)和黃體生成素(LH)]；(3)術后病理行免疫組織化學染色及ki-67指數標記；(4)術前未使用影響激素分泌藥物；(5)不伴有內分泌及其他嚴重系統疾病。

1.1.2IPA的診斷標準 以Knosp分級為標準，將Knosp分級0～Ⅱ級定義為非侵襲性垂體腺瘤，Knosp分級Ⅲ～Ⅳ級定義為侵襲性垂體腺瘤。

1.1.3分型標準 根據2017年WHO垂體腫瘤分類[5]標準，以病理免疫組織化學染色檢查結果分為GH細胞腺瘤、PRL細胞腺瘤、TSH細胞腺瘤、ACTH細胞腺瘤、FSH細胞腺瘤、多激素細胞腺瘤及零細胞腺瘤。

1.2方法 收集明確診斷為垂體腺瘤并行手術治療的185例患者的臨床資料，通過Spearman分析所有患者的Knosp分級與術前激素水平、ki-67指數的相關性后，將有相關性的因素再行ROC曲線確定其閾值。

2 結 果

2.1PA的分型 多激素細胞腺瘤60例，PRL細胞腺瘤17例、GH細胞腺瘤17例、FSH細胞腺瘤16例、ACTH細胞腺瘤35例、TSH細胞腺瘤2例。

2.2ki-67指數與Knosp分級的關系 經Spearman相關性分析，ki-67指數與Knosp分級呈顯著正相關(r=0.253,P=0.001)。

2.3ki-67指數與腫瘤侵襲性(以Knosp分級為標準)的ROC曲線的繪制 以Knosp分級為標準確定PA的侵襲性，然后繪制ki-67指數與PA侵襲性的ROC曲線(圖1)。根據ROC曲線,將IPA確定為ki-67指數大于或等于2.5%，曲線下面積(AUC)為 0.662，其靈敏度是0.470,特異度是0.794，Youden指數為0.264(P<0.05)。

圖1 ki-67指數與腫瘤侵襲性的ROC曲線

2.4術前內分泌激素水平與Knosp分級的關系 采用Spearman分析術前激素水平與Knosp分級的關系。見表1。PA患者的術前PRL值與腫瘤侵襲性呈正相關(P<0.05)，即術前PRL值越高，腫瘤的侵襲性越強。而患者術前ACTH、GH、TSH、FSH及LH水平與腫瘤的侵襲性差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 激素水平與腫瘤侵襲性Knosp分級的相關性分析

3 討 論

PA是起源于垂體前葉的良性腫瘤，其發病率在顱內腫瘤中僅次于膠質瘤和腦膜瘤，位于第3位[10]。PA雖然以良性為主，仍有少部分的腫瘤在生長過程中侵犯硬腦膜、骨質及周圍重要結構，呈侵襲性生長，甚至可能是垂體癌[2]。因此，PA侵襲性的分子標志物可以對IPA進行早期發現、早期診斷、早期治療，對于改善PA患者預后及降低病死率具有十分重要的意義。

已有研究證實，PA的侵襲性與腫瘤的大小、術前激素水平、ki-67指數、p53染色等相關[11-18]。HA等[11]認為ki-67指數可作為IPA增長的獨立預測指標。FUSCO等[4]也發現，ki-67指數是與人類腫瘤的侵襲性和預后相關的增殖活性的標志物。我國難治性PA指南也指出可以用ki-67指數作為判斷腫瘤侵襲性的指標[19]。THAPAR等[20]將ki-67標記指數閾值確定為3%，以區分IPA和非IPA。本研究中ki-67指數大于或等于2.5%可作為判斷PA侵襲性，這一指標與THAPAR等[20]的研究基本一致。但也有一些研究發現ki-67指數與PA的侵襲性之間無相關性[21-22]。因此，目前ki-67指數與垂體腺瘤侵襲性是否有關尚無統一的結論。

IPA的進展往往伴隨著內分泌激素的變化及相關臨床表現，術前激素水平也可能是IPA進展的標志物。有研究表明，IPA患者的內分泌激素水平與腫瘤的侵襲性有關[6-9]。目前，針對PA的侵襲性臨床指標研究存在一定爭議性。BLINISTEANU等[7]研究表示PA中PRL術前激素水平越高，ki-67標記指數越高都提示侵襲性可能性大。MA等[8]研究也表明，泌乳素型PA患者的PRL激素水平越高，腫瘤的侵襲性可能增加，這與本研究結論一致。

本研究結合前期國內外對PA的侵襲性相關預測因子的研究[5-9,14-18]，從ki-67指數、術前內分泌激素水平兩方面進行分析，證實并確定了ki-67指數和術前PRL水平可作為判斷PA侵襲性的指標。本研究結果顯示，ki-67指數與Knosp分級呈明顯正相關(P<0.05)，并且以Knosp分級區分IPA與非IPA，獲得ki-67指數的閾值為2.5%，即ki-67指數大于或等于2.5%的PA患者可以判定為IPA。若干研究證實了本研究結果[5,19]。ki-67指數可作為判斷PA侵襲性和復發性的一個重要指標，盡管目前針對ki-67指數具體閾值還存在很多爭議。2017年WHO第4版《垂體腫瘤的診斷流程》中建議ki-67指數大于3%時需密切觀察預后，>10%時需警惕轉移病灶[5]。本研究由于收集樣本量較少，與大樣本數據或前瞻性研究仍存在一定的差距，并且以Knosp分級為標準時有醫師能力水平因素和影像學判斷結果與術中觀察結果不符等多種局限性因素導致此次ki-67指數閾值與臨床上對IPA有一定誤差，其次盡管PA的PRL水平越高提示侵襲性可能性大，但無具體閾值，無法準確判斷術前侵襲性，仍需要結合MRI及臨床表現來判斷。

總之，本研究提示PA術前PRL水平及病理ki-67指數大于或等于2.5%可作為預測PA侵襲性的重要參考指標，在臨床工作中對于PA的PRL水平明顯升高和術后ki-67指數大于或等于2.5%的患者，考慮侵襲性的可能性大，應該建議盡早手術治療或者術后加強復查頻次。