急性起病的脊髓亞急性聯(lián)合變性病1例報(bào)道

林鳳芳，張亞杰，鄭宇峰，楊昊翔，3△

(1．承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；2．秦皇島市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 秦皇島 066000；3．秦皇島市神經(jīng)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 秦皇島066000)

維生素B12缺乏可以導(dǎo)致廣泛的血液、胃腸及神經(jīng)精神系統(tǒng)表現(xiàn)。從神經(jīng)學(xué)角度來看，維生素B12缺乏時(shí)主要累及脊髓后索、側(cè)索及周圍神經(jīng)，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)被稱為脊髓亞急性聯(lián)合變性病(SCD)。該病如果在發(fā)病后及時(shí)得到治療，病變有可能完全逆轉(zhuǎn)恢復(fù)，未及時(shí)診治，可能會(huì)遺留不可逆的神經(jīng)功能缺損癥狀；不治療病情可逐漸加重，甚至死亡。因此，早期識(shí)別診治SCD顯得尤為重要。

1 臨床資料

患者，女，年齡37歲，主因“進(jìn)行性四肢麻木伴發(fā)作性上腹疼痛半月”于2019年11月26日入院。四肢麻木以雙下肢遠(yuǎn)端為著，進(jìn)行性加重而出現(xiàn)走路不穩(wěn)，走路踩棉花感，上腹部間斷疼痛，發(fā)作無明顯規(guī)律，發(fā)作時(shí)伴隨有上腹部胸背部緊束感，嚴(yán)重時(shí)伴有呼吸困難、心慌、大汗，數(shù)小時(shí)后緩解，伴有周身乏力、頭昏，進(jìn)食及活動(dòng)時(shí)加重。多次就診于急診科、消化科、心內(nèi)科，未明確病因。既往“巨幼紅細(xì)胞貧血”9年，曾輸血治療，后服用葉酸及維生素B12，效果欠佳，飲食均衡，偶有胃部不適，未診治。查體陽性體征：皮膚蒼白，多汗，雙側(cè)瞳孔直徑4.5 mm，對(duì)光反射靈敏，雙上肢肌力5級(jí)，左下肢肌力5級(jí)，右下肢肌力4級(jí)，雙下肢踝以下感覺過敏，雙下肢深感覺減退，雙側(cè)跟腱反射減弱，右側(cè)病理征陽性。化驗(yàn)血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.35×1012L-1，平均紅細(xì)胞體積111.3 FL,平均血紅蛋白含量39.7 pg，平均血紅蛋白濃度357 g/L;同型半胱氨酸86.96 μmol/L；葉酸大于90.60 nmol/L；維生素B12128 pmo/L。腫瘤、免疫等相關(guān)指標(biāo)未見明顯異常。肌電圖：體感誘發(fā)電位(SEP)顯示雙側(cè)深感覺傳導(dǎo)通路傳導(dǎo)功能異常，H反射、F波等未見明顯異常。磁共振(MR)顱腦、頸胸椎平掃及胸部CT等檢查未見確切異常，見圖1～2。胃鏡、病理檢查及免疫組化檢查見圖3～5。給予甲鈷胺1 000 μg靜脈滴注、維生素B1100 mg每天1次肌內(nèi)注射等治療后癥狀緩解不明顯，給予地塞米松10 mg每天1次入壺治療，3 d后患者訴下肢麻木及胸部緊束感較前好轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)歸：雙下肢無力好轉(zhuǎn)，仍有下肢麻木，上腹痛好轉(zhuǎn)，仍間斷出現(xiàn)雙側(cè)肋骨疼痛、低熱、多汗。查體：雙側(cè)瞳孔直徑3.5 mm，四肢肌力5級(jí)，雙下肢深感覺減退、踝下感覺過敏，右側(cè)病理征陽性。患者送上級(jí)醫(yī)院繼續(xù)診治。

顱腦MR檢查未見確切異常。

頸椎骨質(zhì)退行性改變;頸3～6椎間盤輕度突出。胸椎MR平掃：胸椎MRI檢查未見確切異常。

非萎縮性胃炎，胃多發(fā)息肉，HP(-)。外檢結(jié)果：壁細(xì)胞抗體臨界值，內(nèi)因子抗體陽性。

A.SP法(400×)；B.SP法(100×)；C.SP法(400×)；(胃體)：膜間質(zhì)中可見散在分布的上皮樣細(xì)胞，懷疑為黏液性腫瘤。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G1，(類癌)，CKP(+)，CK(L)(+)，CD163(-)，CD45(-)，CgA(+)，Syn(+)，CD56(+)，AcstinSM(-)，CD34(-)，ki-67(+，<2%)。出院后就診于北京協(xié)和醫(yī)院，同意本院診斷，建議保守治療，隨診觀察。繼續(xù)肌內(nèi)注射甲鈷胺每周500 μg，治療8周，每個(gè)月500 μg。隨訪：出院3個(gè)月后懷孕,自行流產(chǎn)，繼續(xù)每個(gè)月甲鈷胺500 μg治療約半年后癥狀體征完全消失。1年后再次行胃鏡檢查示萎縮性胃炎(輕度)，行ESD手術(shù)，免疫組化結(jié)果：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，G2。

2 討 論

維生素B12又稱鈷胺素，是人體紅細(xì)胞生成及髓鞘形成所必需的輔酶，主要存在于動(dòng)物蛋白中，故在墨西哥、中美洲、南美洲、非洲的部分區(qū)域及移民人口中的素食主義者中患病率很高[1-2]。其吸收是一腸肝循環(huán)過程，自身免疫性胃炎、回腸疾病、胃腸手術(shù)等引起維生素B12吸收障礙情況在發(fā)達(dá)國家中相對(duì)常見，流行病學(xué)顯示發(fā)達(dá)國家普通人群維生素B12缺乏發(fā)病率可達(dá)20%。一氧化二氮(N2O)、抑酸等藥物的使用及酗酒等同樣是導(dǎo)致青年人維生素B12缺乏的常見原因[3]。SCD是各種原因?qū)е戮S生素B12缺乏后引起的神經(jīng)系統(tǒng)病變。流行病學(xué)研究顯示，SCD發(fā)病率較低，且隨著目前營養(yǎng)保健意識(shí)的提高，其發(fā)病率進(jìn)一步降低，但由于其不典型的臨床表現(xiàn)及目前飲食結(jié)構(gòu)的改變使得其診斷更加困難。本例患者多次就診于急診科、消化科、心內(nèi)科，未明確病因。維生素B12缺乏通常始于吸收不足1～2年后發(fā)生，隨后在1.5～2.0年后發(fā)生髓鞘的早期損傷，嚴(yán)重的髓鞘損傷需要3年以上的時(shí)間才能形成[4]。SCD常呈亞急性、慢性、隱匿性進(jìn)展病程，在中老年中發(fā)病多見。國外的流行病學(xué)調(diào)查顯示男女患病比例為1∶1.5，平均確診年齡為60歲，且65歲以上為發(fā)病高峰期，但因臨床表現(xiàn)較輕而不能被充分認(rèn)識(shí)。而國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道我國發(fā)病年齡偏早。患者巨幼細(xì)胞貧血常是最早出現(xiàn)的癥狀，通常首先累及下脊髓、頸脊髓、周圍神經(jīng)/視神經(jīng)，最后累及大腦[5]。臨床特點(diǎn)多為肢體遠(yuǎn)端起病，雙側(cè)對(duì)稱，感覺障礙先于運(yùn)動(dòng)障礙，以下肢分布為主，數(shù)周或數(shù)月內(nèi)病情逐漸進(jìn)展加重[6]。本例患者考慮脊髓后索、側(cè)索及周圍神經(jīng)受累。影像學(xué)方面：脊髓MRI表現(xiàn)為頸、胸段后索或側(cè)索對(duì)稱性T2WI高信號(hào)，矢狀位為垂直方向上節(jié)段異常信號(hào)，軸位表現(xiàn)為“反兔耳征”或“倒 V征”，病灶有可能強(qiáng)化，治療后病灶可縮小或消失，與臨床癥狀及體征的好轉(zhuǎn)呈正相關(guān)[7]。本例患者M(jìn)R檢查雖未見明顯異常，但已有較多文獻(xiàn)報(bào)道并不是所有SCD患者均有影像學(xué)異常[8]。該病與獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)的空泡性脊髓病、銅缺乏性脊髓病患者臨床和影像表現(xiàn)十分相似，考慮與最終均導(dǎo)致甲基化循環(huán)障礙而使髓鞘合成障礙相關(guān)，血清學(xué)檢查可鑒別[9-10]。同時(shí)，該病還需與多發(fā)性硬化、感染性脊髓炎、脊髓梗死、脊髓腫瘤等相鑒別,此類脫髓鞘病變?cè)贛RI上表現(xiàn)病變較分散，長度多小于2個(gè)錐體，而SCD多呈現(xiàn)為后索的多節(jié)段連續(xù)性病變，且通過血清維生素B12水平及腰椎穿刺可鑒別[11]。本例患者長期補(bǔ)充葉酸及B族維生素，維生素B12水平仍低，考慮吸收障礙及免疫異常可能，激素治療有效及胃鏡檢查結(jié)果可證實(shí)，同時(shí)血同型半胱氨酸(HCY)水平升高及較早出現(xiàn)的巨幼細(xì)胞貧血也支持該診斷。需要注意的是，初始維生素B12水平可能是一個(gè)預(yù)測臨床嚴(yán)重程度的因素，少數(shù)病情較輕的患者可以完全緩解[12]。本例患者經(jīng)治療完全緩解。而對(duì)于維生素B12水平正常的患者，檢測甲基丙二酸及HCY水平比較有意義[13]。本例患者較為特殊的是病變呈急性病程，通過文獻(xiàn)回顧，PANDEY等[14]及NATERA-VILLALBA等[15]報(bào)道了5例因維生素B12缺乏而出現(xiàn)急性發(fā)作(<15 d)的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。因此,本例患者出現(xiàn)急性病變是可以解釋的，但此種情況非常罕見。同時(shí)本例患者較特殊，胃鏡顯示非萎縮性胃炎，而存在特征性內(nèi)因子抗體的是萎縮性胃炎，不排除患者目前病變較輕的可能，但此患者病理及免疫組化結(jié)果還提示胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于胃的腸嗜鉻細(xì)胞的一組異質(zhì)性腫瘤，發(fā)病率為0.1/10萬～0.15/10萬，其中1型g-NENs是由萎縮性胃炎繼發(fā)胃酸缺乏引起，復(fù)發(fā)率高，常見于女性，多為非功能性,臨床表現(xiàn)為噯氣，上腹飽脹感，或頭暈乏力(惡性貧血所致)，常因消化不良、大細(xì)胞或缺鐵性貧血就診，可分泌5-羥色胺、組胺等物質(zhì)，引起維生素B12吸收障礙，該病絕大多數(shù)患者從發(fā)病到診斷需要5～7年，內(nèi)鏡下呈息肉樣改變，多建議內(nèi)鏡下切除[16]。該患者病程中出現(xiàn)的腹痛、心慌、多汗、瞳孔增大等異常表現(xiàn)可能與此有關(guān)。本例非萎縮胃炎患者采取保守治療，隨診觀察。2型g-NENs則是由于胃泌素瘤分泌大量激素導(dǎo)致高胃泌素血癥(卓艾綜合征)引起，治療建議局部切除[16]。本例患者后期隨訪檢查發(fā)現(xiàn)胃鏡下呈現(xiàn)輕度萎縮性胃炎，免疫結(jié)果示2型g-NENs，ESD術(shù)后復(fù)查。

綜上所述，SCD患者的早期診斷和治療對(duì)本病的治愈至關(guān)重要，發(fā)病年齡和病程對(duì)評(píng)估SCD患者的短期預(yù)后同樣很重要。因此當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的維生素B12降低或巨幼細(xì)胞貧血時(shí)，尤其要注意，當(dāng)出現(xiàn)急性發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，此時(shí)即使僅有輕度胃部不適，甚至沒有胃腸道不適的癥狀，也應(yīng)行內(nèi)因子抗體、胃鏡檢查，必要時(shí)進(jìn)一步行病理、免疫組化檢查。